191302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromonnal és tiokromonnal szubsztituált új 1,4-dihidropiridinek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 Ie 302 10 általános képletű vegyületek, amelyek már 10~s g/ml koncentráció esetén pozitív inotróp hatással rendelkeznek. Ilyenek például a következő vegyületek: dp/dt 2. példa szerinti vegyület +36% 5. példa szerinti vegyület +25% 7. példa szerinti vegyület +33% 9. példa szerinti vegyület +40% ■ 43. példa a) 50 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-tiokromcn-8-aldeliidct és 60 liimól n-lnitilaminl 50 ml CII2Cl2-ben oldunk, majd 24 órai állás után a butilamin-feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 200 mmól ecetsavanhidrid és 60 mmól acetecetsav-acetilészter elegyében feloldjuk. A kapott anyagot 16 órán át jeges hűtés mellett állni hagyjuk, majd Cl^CIj-vel kisózzuk. A CH2Cl2-os fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 155 °C (cisz/transz keverék, 4a) képletű vegyület). b) 20 mmól a) pont szerinti vegyületet és 20 mmól 2-amino-l-nitro-propént 30 ml etanolban oldunk, és 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az etanolt clpárologtatjuk és a maradékot metanolból átkristályositjuk. A termék azonos a 3. példa szerinti termékkel, olvadáspontja 209—211 °C. 44. példa a) A 36. példánál leírtak szerint járunk el, csak acetecetsav-metilészter helyett nitroacetont alkalmazunk. A termék 5a képletű vegyület, olvadáspontja 121 °C (cisz/transz keverék). b) 20 mmól a) pont szerint nyert vegyületet és 20 mmól 3-aminokrotonsav-metilésztert 50 ml etanolban oldunk és 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A termék azonos a 3. példa szerinti vegyülettel, olvadáspontja 209—211 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű új dihidropiridinek - a képletben A—R1 jelentése 1-10 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy adott esetben halogénatonunal, 1—6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy ticnilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1-10 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-cső port, R5 és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése nitro-, cianocsoport, X jelentése O vagy S atom, Y jelentése 0 atom, előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű aldehidt — a képletben R1, R2, A és X jelentése a fenti — egy (III) általános képletű enaminnal — a képletben R , Rs, R6 és Y jelentése a fenti — és egy (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R7 és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy (b) egy (II) általános képletű aldehidet — a képletben R1, R7, A és X jelentése a fenti — egy (V) általános képletű ketonnal — a képletben R4 és R5 és Y jelentése a fenti — és egy (VI) általános képletű enaminnal - a képletben R6, R7 és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150°C közötti hőmérsékleten, vagy (c) egy (VII) általános képletű ilidén-vegyületet — a képletben R1, R2, R4, R5, A, X és Y jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű enaminnal — a képletben R , R7 és R8 jelentése a fenti - reagáltatunk, adott esetben inert oldószer jelenlétében, 20 és 150 C hőmérsékleten, vagy d) egy (VIII) általános képletű benzilidén-vegyületet — a képletben R1, R2, R7 és R8, A és X jelentése a fenti — egy (III) általános képletű enaminnal — a képletben R4, R5, R6 és Y jelentése a fenti— reagáltatunk adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (a) eljárásváltozatban a (III) általános képiéin és (IV) általános képletű vegyületeket — a képletekben R4, R5, R6, Y és R7,R8 jelentése a fenti-a (b) eljárásváltozatban az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket — a képletekben R4, R5, Y és R6, R7, R8 jelentése a fenti — a (c) eljárásváltozatban a (VI) áltaiános képletű vegyületet — a képletben R6, R7 és R8 jelentése a fenti - és a (d) eljárásváltozatban a (III) általános képletű vegyületet — a képletben R4, R5, R6 és Y jelentése a fenti — max. 3 mól feleslegben alkalmazzuk. e 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 30—120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 5. Az I. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót az oldószer forráspontján végezzük. 6. Eljárás gyógyászati, elsősorban inotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R4, R5, R , R7,R, A, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 5 1 ) 15 20 25 30 35 10 45 50 55 (30 6 5 lap rajz
