191301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(hidroxi-metil)-1,6,7,11b-tetrahidro-2H4H, [1,3]-oxazino- vagy tiazino- [4,3-a]-izokinolin-származékok előállítására
3 191 301 4 kloridot használhatunk. A reakció szobahőmérsékleten is kellő sebességgel végbemegy, így nincs szükség a hőmérséklet emelésére. A találmány szerinti b) eljárásban savként előnyösen ásványi savakat, így sósavat, kénsavat, foszforsavat, legelőnyösebben sósavat használunk. A reakciót inert, előnyösen poláros szerves oldószerben, legelőnyösebben 1—4 szénatoinos alkanolokban, így ctanolban végezzük. A c) eljárás szerint az (I) általános képletü izokinolin-4-on-származékokat a (IV) általános képletű vegyületek és reaktív szénsav-származékok reagáltatásával állítjuk elő. Reaktív szénsav-származékként használható például a foszgén, klórhangyasav-metilvagy -etilészter. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ha például klór! angyasav-etilésztert használunk reaktív szénsav-származékként, a reagáltatást például alkálifém-hídrogénkarbonát, így nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük. A c) eljárásban kapott izokinolin-4-on-vegyületck (Y = oxigén) ismert módon átalakíthatok a megfelelő, izokinolin-4-tionokká (Y = kén). Az átalakítás foszfor(V)-szulfiddal történhet, inert, apoláros szerves oldószerben, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti, előnyösen megemelt hőmérsékleten, o Az X helyén oxigénatomot tartalmazó, (1) általános képletű oxazino-vegyületek kívánt esetben ismert módon átalakíthatok a megfelelő tiazino-vegyületekké (X = kén). Az átalakítás foszforpentaszulfiddal történik, oldószer nélkül úgy, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet megömlesztjük a foszforpentaszulfiddal. Az Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben továbbalakíthatók olyan (I) általános képletű vegyülete'kké, amelyek képletében Y = NR3 csoportot jelent. Az R3 helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például a megfelelő izokinolin-4-tion vagy kvaterner sója és aniltn, adott esetben higany(ll)oxid jelenlétében végzett reagáltatásával. A reagáltatást inert szerves oldószerben, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az Y jelentésében szereplő = NR3 csoportban R3 kívánt esetben átalakítható egy másik, R3 jelentésében szereplő csoporttá. így például egy R3 helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyület előállítható egy megfelelő, R3 helyén 1 —4 szénatomos alkilesoportot, előnyösen etilcsoportot tartalmazó vegyületből, anilinnel végzett reagáltatással. A reagáltatást inert szerves oldószerben, előnyösen alkanolban, szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőfoka közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás melleit végezzük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzést inert szerves oldószerben, például 1—6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (1) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből. Az (1) általános képletű vegyületek kvaternersóinak előállítása a kvaternerezés Ismert módszereivel történhet. A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületeket és sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek köréi a kristályosítandó anyag oldhatósága és kristályosodó tulajdonságai szabják meg. Farmakológiai szempontból vizsgáltuk a vegyületek görcsgátló hatását. A következő módszereket alkalmaztuk: Maximális elektrosokk (MES) egéren: A sokkot cornealis elektródán keresztül alkalmaztuk (20 ntA, 0,2 msec, HSE Schnockgreät, typ. 207). Védettnek tekintettük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a tónusos extensoros görcsroham elmaradt [Swinyard és misai.: J. Pharmacol. Exp. Hier. 106, 319(1952)]. Metrazolgörcs (MET) egéren: Az állatokat előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazollal kezeltük szubkután. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a tónusos extensoros görcsrohaiti kimarad, és az állatok túlélők. A megfigyelési idő 1 óra volt (Everett, L. M. és Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Hier, 81, 402, (1944)]. A vizsgálatok során a következő vegyületeke használtuk: „A” vegyület: l-(hídroxi-metil)-4-(feniFimino)-9,10- dimetoxi-l,6,7,llb-tetrahidro-2H,4H[l,3]-oxazino[4,3-a]izokinolin „B ’ vegyület: l-(hidroxi-metil)-4-(Fenil-imino)-9,10- dietoxi -1,6,7,11 b - tetrahidro-2H,4H[ 1,3 ]-tiazino [4,3-a] izokinolin Az eredményeket a következő, I. táblázatban adjuk meg. /. táblázat Vegyület Görcsgátló hatás (%) MES MET „A” vegyület 40 „B” vegyület 40 Az (1) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatrag elfogadható sóit a gyógyászatban szokásos parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas nemtoxikus, inert, az ilyen készítményben használatos szilárd cs/vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézíum-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, így földimogyoróolajat, olívaolajat alkalmazhatunk, A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy f alyékony (például olajos vagy vizes oldat, emulzió, sznszpenzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
