191299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó hatású 2(1H)-piridinon-származékok előállítására
11 <91 299 12 26. példa 4 - (dimetilamino) - 3 - [4 - (4 - fenil - I - piperidinil)- fenil] - 3 - butén - 2 - on 4,0 gramm I - [4 - (4 - fenil - I - piperidinil) - fenil] - 2 - propánon és 16 ml dímetilformamid-dimetilacetál keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverteijük, majd 6 órán át 45-60 °C-on tartjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 2 x 100 ml hexánnal dörzsöljük el. A szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk; 3,5 gramm narancsszínű port kapunk, op. 93— 100 °C. Egy éjjelen át 0 °C-on való állás után a szűrlctből további 0,7 gramm termék válik ki, op. 103,5- 105 °C. Ezt az anyagot a következő lépeshez közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel. 27. példa 1,2 - dihidro - 6 - metil - 2 - oxo - 5 - [4 - (4 - fenil - I - piperidinil) - fenil] - 3 - piridin - karboxamid 2,6 gramm 4 - (dimetilamino) - 3 - [4 - (4 - fenil - 1 - piperidinil) - fenil] - 3 - butén - 2 on, 0,75 gramm ciánaceíamid és 0,8 ml piperidinacetát 25 ml acetonitrillel elkészített keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, CH3CN/éter oldószereleggyel mossuk, és szárítjuk; 0,80 gramm bézsszínü szilárd anyagot kapunk, op. 335-338 ”C (bomlik). 28. példa 5 - [4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 6 - 2(1 H) - piridinon 21,8 gramm 1-2 - dihidro - 5 - [4 - (IH ■? imidazol - 1 - il) - fenil] - 6 - metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitrilt 110 ml 85 tömeg%-os kénsavban oldunk és az oldatot 19 órán át 205 °C-on tartjuk. A reakcióé- ' legyet szobahőmérsékletre hűljük, 600 ml jégre töltjük és a kapott oldat pH-ját cc. ammóniával 8-rg állítjuk be. A csapadékot összegyűjtjük és dimetilfórmamidból átkristályosítjuk. 10,0 gramm 5 - (4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 6 - metil - 2(IH) - piridinont kapunk, op. 310-314 °C. 29 29. példa 3 - bróm - 5 - [4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 6 - metil - 2(1 H) - piridinon 9,9 gramm 5 - [4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 6 - metil - 2(IH) - piridinont 120 ml ecetsavban oldunk és az oldatot csepegtetve 2,15 gramm bróm 16 ml ecetsavva! készített oldatával kezeljük 1,5 órán át, a reakcióhőmérsékletet 75-80 °C-on tartva. A reakcióelcgyet további 1 órán át 75-80 °C-on tartjuk, szobahőmérsékletre hütjük, majd jégfürdőben lehűtjük, A sárga csapadékot összegyűjtjük, ecetsavval mossuk, 100 ml vízben szuszpendáljuk és 50 %-os vizes ammóniával semlegesítjük. A kapott jtrémszínű szilárd anyagot összegyűjtjük, dimetilformamidból átkristályosítjuk és 300 gramm szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 10 % metanolt tartalmazó diklórmctánnal végezzük és így 1,15 gramm 3 - bróm - 5 - [4 - (1H - imidazol -1 - il) - fenil] - 6 - metil -2(1H)- piridinont kapunk, op. 303,5-305 °C (bomlik). 30. példa 3 - amino - 5 - (4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 6 - metil - 2(1 H) - piridinon 5,0 gramm 1,2 - dihidro - 5-[4-(lH - imidazol - I - il) - fenil] - 6 - metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitril 25 ml cc. kénsavval elkészített oldatát gőzfürdőn 40 percen át melegítjük, szobahőmérsékletre hütjük és 150 ml jégre öntjük. A keverék pH-ját cc. ammóniával 8-ra állítjuk be. A szilárd anyagot összegyűjtjük és egymás után 10:1 viz-ecetsav elegyhől, dimetilformamidból és 2-metoxi-etanolból kristályosítjuk át. 2,06 gramm 1,2 - dihidro - 5 - [4 - (1H - imidazol -1 - il) - fenil] - 6 - metil - 2 - oxo - 3 - piridin- karboxamidot kapunk, op. 311-313 °C (bomlik). 1,48 gramm, a fenti módon előállitott 1,2 - dihidro - 5 - [4 - (1H - imidazol - I - il) - fenil] - 6 - metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karboxamid, 1,3 gramm nátriumhidroxid és 50 ml víz elegyét jégben lehűtjük és 10 perc alatt csepegtetve 0,385 ml brómmal kezeljük. A kapott oldatot 45 percen ál gőzfürdőn melegítjük, szobahőmérsékletre hütjük és 6N sósavval semlegesítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 20 ml I,ON HCI-val kezeljük, szűrjük és a szűrletet cc. ammóniával semlegesítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk és 35 gramm szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 10 % metanolt tartalmazó diklórmctánnal végezve. 0,26 gramm 3 - amino - 5 - [4 - 1H - imidazol - 1 - il)- fenil] - 6 - metil - 2(1 HO - piridinont kapunk, op. 302 — 304 °C (bomlik). Szabadat» íi igénypon fok 1 Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, karbamoil- vagy aminocsoport, Y jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése a fenilgyürü 3. vagy 4. helyzetéhez kapcsolódó benzimidazol-1-il-, tetrahidrobenzimidazol-1-il-, 3- vagy 4-fenil-piperidin-l-il-, imidazol-1-il- 1,2,4-triazoI-l-il- vagy I -4 szénatomos alkanoilamino-csoport — azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben X és Y jelentése az előbbiekben megadott és A jelentése fluoratom - egy ZH általános képletű vegyülettel reagáltatunk - e képletben Z jelentése az előbbiekben megadott — vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet — e képletben Z és Y jelentése az előbbiekben megadott - a (IV) képletű N,N-dimetilformamid-dimetilacetállal reagáltatjuk és a kapott vegyületet bázisos körülmények között ciánacetamiddal kezeljük olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben X jelen5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
