191296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok előállítására
1 191 296 2 A találmány tárgya eljárás új amid-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható új acilanilid-vegyületek anti-androgén hatással rendelkeznek. Eddig már számos anti-androgén hatással rendelkező acil-anilidet ismertettek. így például az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlctü vcgyületet Flutamide néven jelenleg vezetik be a gyógyászati gyakorlatba anti-androgén hatóanyagként. Feltételezés szerint a flutamid az élő szervezetben oxidáció révén a megfelelő, R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képlctü vegyülette alakul. Anti-androgén hatással rendelkező aeil-anilidcket ismertet a 2309, 2892 és 40 932 sz. európai szabadalmi leírás, továbbá az 52-128 329 és 77-128 329 sz. japán szabadalmi leírás. A találmány szerint (II) általános képletű acil-anilideket állítunk elő — a képletben R' jelentése fluoratom, klóratojn, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsóport vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy perfluor-alkilcsoport, R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy legföljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, R3 hidrogénatomot jeleni, R4 hidrogénatomot jelent, R5 hidroxilcsoportot vagy legföljebb 12 szénatomos alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot jelent, R6 legföljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénalkil-csoporlol jelent, A1 legföljebb 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, A2 vegyértékkötést vagy legföljebb 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, X' kénatomot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent, és R7 legföljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxialkil- vagy cikloalkilcsoportot jelent, vagy R7 adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy legföljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy R7 naftalincsoportot jelent, vagy R7 pirimidinil-, adott esetben' halogénatommal helyettesített piridil-, adott esetben 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, dihidrotiazolil-, tiadiazolil-, imidazolil- vagy benzotiazolilcsoport vagy tienilcsoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak (az R5 és R6 szubsztituenst hordozó szénatom aszimmetrikus), ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Oltalmi igényük a racém vegyületek és az anti-androgén hatással rendelkező, optikailag aktív izomerek előállítására egyaránt kiterjed. A racém elegyekből ismert rezqlválási módszerekkel különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket, és a vegyületek anti-androgén hatását ismert módszerekkel vizsgálhatjuk. R1 alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportot jelenthet. Az R7 helyén álló heterociklusos csoporthoz alkil-szubsztituensként például metil- vagy etilcsoport kapcsolódhat. R’ alkoxiesoportként például metoxi- vagy etoxicsoportot jelenthet. Az R7 helyén álló fenilcsoporthoz alkoxi-szubsztituensként például metoxi- vagy etoxicsoport kapcsolódhat. R1 vagy R2 perfluor-alkil-csoportként például trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoportot jelenthet. Az R7 helyén álló fenilcsoporthoz vagy heterociklusos csoporthoz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom kapcsolódhat. R5 alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportként például legföljebb 12 szénatomos alkanoil-oxicsoportot, igy acetoxi-, propionil-oxi-, dekanoil-oxi-, dodekanoil-oxi-csoportot képviselhet. R5 előnyösen hidroxilcsoportot jelent. R* alkil- vagy halogén-alkil-csoportként például metil-, etil-, n-propil-, fluor-meli!-, difluor-metil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, klór-metil-, diklór-metilvagy triklór-metil-csoportot jelenthet. R6 előnyösen metil- vagy trifluor-metil-csoportot, célszerűen.metilcsoportot jelent. A' vagy A2 alkiléncsoportként például metilén-, etilén-, etilidén-, trimetilén-, 1-metil-etilén-, 2-metiletilén-csoportot jelenthet. R7 alkil-, alkenil- vagy cikloalkil-csoportként például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, allil-, 2-metil-pro-2-enil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelenthet. Különösen előnyösek azok a a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 egyidejűleg az I. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti. /. táblázat R' R2' trifluor-metilnitrotrifluor-metilcianoklórklórklórnitroklórcianocianociano-Előnyösnek bizonyultak azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' klóratomot vagy ciano-, nitro-, trifluor-metil-, metil- vagy metoxiesoportot jelent, R2 klóratomot vagy ciano-, nitro- vagy trifluormetil-csoportot jelent, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, R5 hidroxilcsoportot jelent, Rs metil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent. A' metilén-, etilén- vagy elilidén-csoportot jelent, X' kénatomot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent, A2 vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent, és R7 jelentése legföljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy cikloalkiícsoport, adott esetben egy fluor-, klór-, ciano-, nitro-, metoxi- vagy metil-tioszubsztituenst hordozó rendcsoport, vagy adott esetben egy metil-szubsztituenst hordozó imidazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, tiadiazolil-csoport, vagy piridil-, pirimidinil- vagy tienilcsoport. Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű acil-anilidck, amelyek képletében R’ trifluor-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
