191270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-piperazinil-alkanoil-anilidek és hatóanyagként ezeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására
3 191 270 4 1. táblázat folytatása i A vegyületek előállításának pcldaszáina ld50 (mg/kg) orális kezelésnél ED2S (mg/kg) orális kezelésnél 6a ±2200 58,5 6b 1600 48,8 6c >3000 10,0 6d 649 69,0 6f 320 17,2 7 2100 50,5 82 1000 70,2 9 537 69,0 10 >3000 8,7 II > 3000 100,0 12 > 3000 100,0 13 >3000 100,0 14 >3000 100,0 19 340 100,0-, 20 730 60,0 21 >3000 60,0 /. példa N-( 4-Szulfamoil-fenil-y[4-( 2-metoxi-fenil ) -1-piperazinil ) vajsavamid előállítása Az (I) képletben R, Rt, R2, R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése NH2S02, n értéke 2. 2,61 g nátrium-karbonátot és 4,8 g l-(2-metoxifenil)-piperazint feloldunk 25 ml acetonban, majd az így kapott oldatot 6,9 g N - (4 - szullamoil - fenil - y - klór - vajsav - amid 25 ml acetonos oldatához adjuk. A reakcióelegyet 32 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. A reakció végén a reakcióelegyből kiváló szilárd részt kiszűrjük és az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-étcrrel kezeljük. Szilárd terméket kapunk, amit megszárítunk, majd etanolban szuszpendálunk. Ezután sósavas-etanollal savas pH-ig savanyítjuk. A kapott terméket 90 %-os etanolból majd metanolból átkristályosítjuk. Az előállítandó vegyületet sósavas só formájában kapjuk. Kitermelés: 3,82 g (32 %). Olvadáspont: 235-237 °C. 2. példa N-( meiU-szulfonil-fenil-$/4-( 2-metoxi-fenil ) - I -piperazinU / - propioiisavanilid előállítása Az (1) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése CH,S()2, n értéke 1. 2,02 g N - (4 - metil - szulfonil - fenil - akrilsavamidot és 1,92 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazint 20 ml toluolban 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. Vákuum alkalmazásával 100 °C-on szárítjuk. 2,92 g (78 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 142-143 °C. 3. példa x N- ( 4-karboxi-fenil-$[ 4-(2-metoxi-fenil) -1 -piperazinUj - propionsavamid előállítása Az (I) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése COOH, n értéke 1. 3,82 g N - (4 - karboxi - fenil) - akrilsavamidot és 4,52 g l-(2-metoxí-fenil)-piperazint 20 ml dimetilszulfoxidban 50 "C-on 10 órán keresztül kevertetünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszűrjük és megszáríljuk. A nyersterméket etanolban feloldjuk és sósavas etanollal savas pH-ig savanyítjuk. A keletkező sósavas sót kiszűrjük, majd vízből és ezután 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. 4,86 g (57 %) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 234-236 °C. 4. példa N-( 4-szulfamoU-fenil)-ß/ 4-( 2-metoxi-fenil )-l -piperazinU]propionsav-amid előállítása Az (1) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése NH2S02, n értéke 1. 2,26 g N-(4-szulfamoil-fenil)-akrilsav-amidot és 2,01 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazint 60 ml toluolban keverés mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. 8 óra^eltelte után a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal a kiindulási anyag a reakcióelegyben már nem mutatható ki. A nyersterméket megszárítjuk, majd dioxán-víz rendszerből átkristályosítjuk. 2,08 g (46 %) cím szerinti vegyületet kapunk dihidrát formában. Olvadáspontja: 180- 181 'C. A terméket ezután etanolban szuszpendáljuk és sósavas etanollal megsavanyíljuk. A reakcióelegy lehűlése után szilárd anyag válik ki, amelyet vízből átkristályosítunk. Sósavas-hidrátot kapunk. Olvadáspontja: 237-239 °C. 5. példa N-(4-karhamoil-fenil )-ß[ 4- ( 2-metoxi-fenil)-1 -piperazinU) - propionsav-amid előállítása Az (1) általános képletben R, R,, R2, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése NH2CO, n értéke I. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
