191265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-alkoxi-fenil)-tiazolidin-dionok előállítására
1 191 265 2 A találmány tárgya eljárás új 5-(2-alkoxi-fenil)tiazolidin-dionok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek hipoglikémiás szerként, aldóz-reduktáz inhibitorként és krónikus diabeteses megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerként használhatók. Annak ellenére, hogy az inzulint elterjedten alkalmazzák és nagyszámú szintetikus hipoglikémiás szer, mint a szulfonil-karbamidok (például chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide) és biguanidok (például phenoformin), van forgalomban, a jobb hipoglikémiás szerek kutatása tovább folytatódik. Újabban bizonyos krónikus diabeteses megbetegedések, így diabeteses szürkehályog, neurózis és recehártya-betegségek leküzdésére irányultak kísérletek. Ezek eredményeként fejlődtek ki az aldózreduktáz inhibitorok, olyan vegyületek, amelyek az aldóz-reduktáz enzim működését gátolják. Ez az enzim felelős elsősorban az aldózoknak a megfelelő poliolokká való redukciójának szabályozásáért. Ily módon az aldóz-reduktáz inhibitorok galaktozemiás egyének szemlencséjében a galaktit, a különféle diabeteses egyének szemlencséjében, veséjében és perifériás idegkötegeiben a szorbit nemkívánt felhalmozódását megakadályozzák vagy csökkentik. A következő szabadalmi leírások ismertetnek aldóz-reduktáz inhibitorokat: a 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az 1,3 - dioxo - 1H - benz - [d,e]izokinolin - 2(3H) - ecetsavat és származékait; a 4 200 642 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás spirooxazolidin-2,4-dionokat; a 4 117 230, 4 130 714, 4 147 797, 4 210 756, 4 235 911 és 4 282 229 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások mindegyikében bizonyos spiro-hidantoinokat említenek. Á 889 757 és 889 758 számú belga szabadalmi leírások 5 - (helyettesített fenil) - oxazolidin - 2,4 - dionokat, mint hipoglikémiás szereket ismertetnek. Az 1981. augusztus 12-én nyilvánosságra hozott 33 617 számú európai szabadalmi bejelentésben 5- (diszubsztituált fenil)-tiazolidin-2,4-dionokat írnak le, amelyek krónikus diabeteses megbetegedések legyőzésére képesek. Különféle hipoglikémiás és hipolipidémiás hatású (5 - (4 - alkoxi - benzil) - tiazolidin - 2,4 - dionokat ismertetnek az 1980. február 20-án nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben. Sohda és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 30., 3601-16. (1982.)] arról számolnak be, hogy az 5-ös helyzetben egy vagy két helyettesítőt, így fenil, heteroail- vagy alkilcsoportot tartalmazó tiazolidin-2,4-dionok hipolipidémiás és hipoglikémiás hatást mutatnak. Számos ugyanilyen vegyület szerepel az 1982. február 15-én nyilvánosságra hozott 57 028 073 számú japán szabadalmi bejelentésben. Azt találtuk, hogy bizonyos új, (1) általános képletű 5-(2-alkoxi-fenil)-tiazolidin-dionok hipoglikémiás szerként, aldóz-reduktáz inhibitorként és krónikus diabeteses megbetegedések megakadályozására és/vagy enyhítésére gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás (VIII) általános képletű vegyületek — ebben a képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot, X 5- vagy 6-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatomot és Y hidrogénatomos vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — előállítására. Az előnyös vegyületek X helyén fluor- vagy klóratomot, Y helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R helyén metilcsoportot tartalmaznak. A (VIII) általános képletü vegyületek a tiazolidin dion-gyürűben levő savas hidrogénatom miatt gyógyászatilag elfogadható kationokkal sókat képeznek, amelyek a szokásos módon állíthatók elő. így ezek a sók könnyen elkészíthetők, ha a (VIII) általános képletű vegyületet a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kation vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott oldatot, előnyösen csökkentett nyomáson, szárazra pároljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű vegyület kevés szénatomos alkohollal készült oldatát a kívánt fém alkoxidjáva! Yeagáltatjuk, és az oldatot ezután szárazra pároljuk. Erre a célra alkalmas, gyógyászatilag elfogadható kationok a kálium-, nátrium- ammonium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-ionok, és a benzatin-, piperazin-, N-metil-glükamin- és prokainból leszármaztatható ionok. Szintén a találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozót és valamely (VIII) általános képletű vegyület olyan mennyiségét tartalmazzák, amely alkalmas híperglikémia és diabeteses megbetegedések, így diabeteses szürkehályog, neurózis és recehártyabetegségek kezelésére. Az ilyen készítmények előállítására alkalmas előnyös vegy iletek a fentebb felsorolt előnyös helyettesítőket tartalmazzák. A találmány szerinti új, (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Z egy, a (VIII) általános képletnél definiált módon helyettesített fenilcsoport, az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Egy előnyös eljárás szerint egy (III) általános képletü, megfelelő a - (2 - alkoxi - fenil) - a - klór- ece sav - alkil - észtert a reakció szempontjából iners oldószerben, például etanolban, izopropanolban, szulfolánban, 75 °C-on vagy annál magasabb hőmérsékleten tiokarbamiddal reagáltatunk. Az így e'őállított 5 - (2 - alkoxi - fenil) - 2 - imino - tiazoíidin - 4 - ont híg vizes savval, például 2-6 n sósavval, oldószerben, például etanolban hidrolizáljuk, így (IV) általános képletü vegyületet kapunk. amelyet ismert módon különítünk el. A IIII) általános képletü. kiindulási anyagként használt a - (2 - alkoxi - fenil) - a - klór - ecetsav- alkitésztereket a megfelelő, (I) általános képletü 5- (2 - E.lkoxi - fenil) - oxazolidin - 2,4 - dión alkálikus körülmények között, alkalmas oldószerben, így példá il etanolban, a forrás hőmérsékletén vagy azt megközelítő hőmérsékleten végzett hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízis általában 2 — 4 óra alatt teljesen végbemegy. A (II) általános képletű a - (2- alkoxi - fenil) - a - hidroxi - ecetsavat úgy különít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
