191264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás relatív biológiai hatású 7-oxo-prosztaciklin-származékok előállítására
1 191 264 2 A találmány tárgyát az (I) általános képletü, gyógyászatilag hasznosítható biológiai aktivitással rendelkező új vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése az alábbi: R* 1 - 4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy kation, R2 hidrogénatom, vagy 1 -4 szénatomos aikanoílcsoport, A jelentése cisz- vagy íransz-virúlén csoport vagy — C=?C-csopori, n jelentése 2 vagy 3. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek racemátok vagy optikailag aktív származékok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy vagy a) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1 — 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, továbbá R1, R2, A és n jelentése a fenti — oxidálunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R-\ A és n jelentése a fenti — hevítjük, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R3, R2, A és n jelentése a fenti — oxidálunk, majd kívánt esetben a hidroxil-csoport védőcsoportjait eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek stabil és szelektív biológiai hatással rendelkező prosztaciklinszárrnazékok. Az emlős szervezetekben széles körűen előforduló arachidonsav metabolitot, a prosztacikliní (PG I2j 1976-ban fedezték fel. Az anyag számos gyógyászatiíag értékesíthető biológiai hatással rendelkezik. Gátolja a vérlemezkék aggregációját, fibrinoliíikus hatása van, tágítja a légutakat és véredényeket, csökkenti a gyomorsavszekréciót. Különböző szervekben, így a gyomorban, májban, szívben, vesében ún. citoprotektív hatású, azaz a szerveket ért különböző károsító hatások destruktív következményeit kivédi, illetve gyógyítja. A PGI2 széles körű felhasználásának két probléma szab gátat. Egyrészt a kémiai és biológiai instabilitás, mely az igen rövid biológiai felezési időben nyilvánul meg, így alkalmazása csak különleges kezelési módszerrel, pl. infúzióval történhet. Másrészt a komplex biológiai hatásspektrum miatt a célhalás mellett számos, adott esetben nemkívánatos mellékhatás is jelentkezik. A természetes PGI-nél stabilabb 7-oxo-PGI2 származékok előállítását a 182 013 és 182 012 lajstromszámú magyar szabadalmi bejelentések írják le először. Ez utóbbiak biológiai, kémiai stabilitása jobb - pl. vizes oldatban is tárolhatók — hatásspektrumuk pedig gyakorlatilag megegyezik a PGI2- ével [J. Med. Chem. 25, 105 (1982)]. Hasonló 7-oxo-PGI2 származékok előállítását ismerteti a 890 390 lajstromszámú belga szabadalmi leírás is. A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett 7-oxo-PGI2 analogonok közös jellemzője, hogy a PGI2-höz hasonlóan biológiai hatásuk nem szelektív. A találmányunk tárgyát képező új 7-oxo-PGI2 származékok hatásspektruma megegyezik a PGI2- ével. Azonban nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy előbbiek biológiai hatásukat szelektívebben fejtik ki, miközben stabilitásuk megegyezik a technika állásánál ismertetett 7-oxo-PGI2 származékokéval. Az (I) általános képletű vegyületeket az előzőekben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő, melyek foganatosítás! módjait az alábbiakban részletesen is megadjuk: a) Egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, A és n jelentése a fent megadott — víztartalmú szerves oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetoxietánban 1,1 — 10 ekvivalens, előnyösen 1,3-1,5 ekvivalens szelén-dioxiddal, 20 -200 °C, előnyösen 50- 100 ,'C hőmérsékleten oxidálunk. Majd az így kapott (II) általános képierű vegyületet — ahol R1, R2, R3, A és n jelentése űz előzőekben megadott - savkatalizátor jelenlétében, szerves oldószerekben például aromás oldószerekben — előnyösen benzolban vagy toluol ban - vagy halogénezett oldószerekben — előnyösen kloroformban — vagy dipoláris aprotikus oldószerekben - előnyösen dimetil-formamidban - vagy oldószer nélkül hevítjük és így az (I) általános képetü vegyületekhez jutunk. Savkatalizátorként előnyösen p-to!uol-szulfonsavaf, kénsavat használhatlak. A (ÍI) általános képletű vegyületek hevítését >0 — 200 °C, előnyösen 60 — 90 °C hőmérsékleten, vízleválasztással vagy anélkül végezhetjük. Legelőnyösebben úgy járunk el, ha a hevítést p-toluol■zulfonsav jelenlétében benzolban vagy toluolban 60 °C-on valósítjuk meg. A (IV) általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek vagy irodalmi analógiák alapján előállíthatok (lásd a 180 442 lajstromszámú magyar szabadalmi leírást). b) A találmányunk szerinti eljárásmásik előnyös foganatosítási módja egy (III) általános képletű -egyület - ahol R\ R2, A és n jelentése a fenti - oxidációja a megfelelő (I) általános képletű vegyületté - ahol R\ R2, A és n jelentése a fenti - 20 cs 200 °C közötti hőmérsékleten, 1,1 — 10 ekvivalens szelén-dioxiddal vízmentes szerves oldószerben, pl. valamilyen éter-típusú oldószerben, előnyösen dioxánban vagy dimetoxietánban. A reakciót előnyösen dioxánban 1,3 — 1,5 ekvivalens szeén-dioxiddal, 80-90 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. * Az (I) általános képletű vegyületek jellemző képviselője a 7-oxo- 16,17,18,19,20 - pentanor - 15 - oiklopentil - PGI2 nátrium sója. E vegyületek szelektív biológiai hatását tanulmányozhatjuk az antiaggregációs és a hipotenzív hatás egyidejű vizsgálatával. Az antiaggregációs hatást in vitro Born szerint [Nature, 214, 927 (1962)] mértük, humán trornbocita dús plazmán, 2 pM ADP által indukált aggregációban, míg a hemodinárniás hatást az altatott, nyitott mellkasú macs-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
