191258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trio-azol-származékok előállítására
1 191 258 2 fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 2-fluor-4-(trifluormeti!)-fenil-csoportot képvisel. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R1 helyén 4-(trifluor-metil)-fenil- vagy 2,4-difluor- 5 fenil-csoportot és R5 helyén 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(trifluor-metil)-sztiril-, 4-fluor-fenil-, 4-fluor-sztiril-, 2,4-difluor-fenil- vagy 2,4-difluor-sztirilcsoportot tartalmazó származékok. A (II) általános képletü vegyületeket hasonló 10 vegyületek készítésére általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű epoxidot (a 1 képletben R2, R\ R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) — melyet adott esetben in situ is képezhetünk - erős bázis jelenlétében (IV) képletű triazollal reagáltatunk ; vagy 2q b) valamely (V) általános képletű epoxidot (a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) — melyet adott esetben in situ is képezhetünk — erős bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk (a képletben R4 és R5 jelen- 25 tése a fent megadott); vagy c) valamely (VIIB) vagy adott esetben egy (VIIA) általános képletü halogén-vegyületet (a képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jód- 30 atom) valamely (VI) általános képletű triazollal reagáltatunk (a képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott). Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletü vegyületeket oly módon ál- 35 líthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletü nitrilt (R7CN általános képletü vegyület, ahol R7 jelentése R4 vagy Rs jelentésénél megadott, azonban hidrogénatomtól különböző csoport) sav jelenlétében, pl. etanollal reagáltatunk; a kapott (XV) álta- 40 lános képletü imino-észtert H2N-NH —CHO általános képletű formilhidraziddal hozzuk reakcióba; a kapott (XVI) általános képletű triazol-származékot egy (XVII) általános képletü a-brómketonnal reagáltatjuk; majd a kapott (X) általános 45 képletű triazolil-ketont — a képletben R4 és Rs közül az egyik R7 csoportot és a másik hidrogénatomot jelent - dimetil-szulfónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel hozzuk reakcióba. A fenti eljárással a megfelelő (III) általá- 50 nos képletü triazol-epoxid kiindulási anyaghoz jutunk. A (XVII) általános képletü a-bróm-ketont a megfelelő (XVIII) általános képletű keton brómozásával állítjuk elő. A fenti eljárásokat az A-reakciósémán tüntetjük fel. 55 A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű epoxidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XXVIII) általános képletű metil-ketont brómozunk, az ily módon kapott 6Q (XXIX) általános képletű bróm-kclont erős bázis jelenlétében 1,2,4-triazollal hozzuk reakcióba, a keletkező (XXX) általános képletü triazolil-metilketont (XXXI) általános képletü Wittig-reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (XXXII) általános kép- gg letü olefin-származékot epoxidálással (pl. m-klórperbenzoesavval) a kívánt (V) általános képletű epoxid kiindulási anyaggá alakítjuk. Az eljárást a D-reakciósémán mutatjuk be. Az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) vagy (V) általános képletű epoxidokat, továbbá a megfelelő keton és dimetil-szulfónium-jodid vagy dimetil-szulfoxónium-jodid reakciójával, in situ is előállíthatjuk. A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VIIB) általános képletű halogénvegyületeket a (XXXII) általános képletű olefin és hipohalogénessav reakciójával, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények gombaellenes hatásuk révén kandidózis és humán dermatofila fertőzések kezelésére alkalmazhatók. A gombaellenes hatást Candida albicans és Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum ellen igazoljuk. A Candida albicans a kandidózist előidéző gomba, míg az utóbbi gomba a gyűrűsféreg okozója. A teszt leírása a következő: 30 g testsúlyú nőstényegerekbe pénteki napon szubkután módon 0,5 mg ösztradiol-benzoátot fecskendezünk. Az állatok hátát következő hétfőn (0. nap) becsípjük és a tesztvegyületet orálisan beadjuk. Az állatokat Candida albicans-sal a vaginán és Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum gombával a háton megfertőzzük és a tesztvegyület második dózisát beadjuk. Az adagolást az 1-4. napon, naponta egyszer megismételjük. A 7. napon a bőrsérüléseket vizuálisan értékeljük és a vaginából mintákat veszünk, amelyeket agaron tenyésztünk. 5-5 egérből álló állatcsoportokat alkalmazunk és a tesztvegyületet kezdetben 250 mg/kg szinten adagoljuk. A dózist a minimális hatásos dózis (MHD) eléréséig fokozatosan csökkentjük. A teszt szerint az 1 - (2,4 - diklór - fenil) - 2 - [5 - (4 - klór- sztiril) - 1,2,4 - triazol - 1 - il] - 1 - (1,2,4 - triazol- 1 - il - metil) - etanol MED értéke 5 mg/kg és ebben a dózisban a vegyület toxikus tüneteket nem okoz. Találmányunk tárgya továbbá eljárás humánvagy állatgyógyászati gombaellenes készítmény előállítására oly módon, hogy hatóanyagként gombaellenes hatást kifejtő mennyiségben a fenti eljárással előállított (II) általános képletü vegyületet vagy savaddíciós sóját humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas inert hígító- vagy hordozóanyagokkal összekeverünk, s gyógyszerré alakítunk. A találmányunk szerint előállított készítmények orális adagolásra (pl. tabletta, kapszula, emulzió, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió) vagy helyi alkalmazásra (pl. krém, kenőcs vagy gél) alkalmas formában állíthatók elő. A készítmények szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak és önmagukban ismert gyógyszeripari eljárásokkal állíthatók elő. A találmányunk szerint előállított humán- vagy állatgyógyászati készítményeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában, különösen előnyö-3
