191250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo [1,5-a] piridin-származékok előállítására
1 191 250 A találmány tárgya eljárás allergiás betegségek kezelésére alkalmas új (I) általános képletű pirazolo[l,5-a]-piridin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy bizonyos sejtekből, például a hízósejtekből antigén-antitest reakciók hatására kémiai mediátorok szabadulnak fel és allergiás rendellenességeket okoznak. A hirtelen fellépő allergiás reakciók kiváltásában részes mediátorok, a hisztamin és az SRS-A (lassan ható allergén anyag, a rövidítés az angol elnevezésből származik) igen fontosak a gyógyászattal foglalkozó vegyészek számára, különösen jelentős az allergiás asztma szempontjából az SRS-A. Ennek megfelelően a legnagyobb cégek kísérelték meg az allergiás betegségek kezelésére alkalmas, az allergiát okozó mediátor felszabadulását gátló vagy a mediátor antagonistájaként ható szerek kifejlesztését. E törekvések eredményeképpen kerültek a piacra az antihisztaminok, például a klórfeniramin és a difenhidramin, valamint a mediátorok felszabadulását gátló inhibitorok, például a dinátrium-kromoglikát. Az antihisztaminok azonban nem bizonyultak hatásosnak hörgőasztma kezelésére, a dinátrium-kromoglikátot pedig por formájában, befújásos eljárással kell alkalmazni, mivel orálisan adagolva inaktív. így jelenleg nincs a klinikai igényeket kielégítő gyógyszer. Ezért igen fontos feladat az orális adagolás esetén aktív, az ismerteknél hatékonyabb SRS—A antagonista és SRS-A felszabadulását gátló inhibitor kifejlesztése. Arra a nem várt felismerésre jutottunk, hogy az új pirazolo[l,5-a]piridin-száramzékok antiallergiás aktivitással bírnak, különösen hatékonyak SRS-A felszabadulásának gátlásában. így a találmány szerint előállított vegyületek a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazható, szisztémás és helyi allergiás megbetegedések, például hörgőasztma, allergiás nátha, csalánkiütés és egyéb allergiás betegségek kezelésére alkalmas szerek. Az (I) általános képletben-R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport;-R2 jelentése hidrogénatom, -C0R4 csoport - ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport -, etoxl-karbonil-, etoxi-karbonil-metil- vagy karboxi-metil-csoport;-R3 jelentése hidrogénatom vagy 6- vagy 7-helyzetű metil- vagy etil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletű vegyület nem lehet olyan, amelyben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy -COR4 csoport - ahol R4 jelentése metilcsoport — és R3 jelentése hidrogénatom vagy amelyben R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy -COR4 csoport — ahol R4 jelentése etilcsoport — és R3 jelentése hidrogénatom vagy amelyben R1 jelentése n-propilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy -COR4 csoport - ahol R4 jelentése propilcsoport — és R3 jelentése hidrogénatom vagy amelyben R1 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom és R2 jelentése -COR4 csoport — ahol R4 jelentése metilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületeket fiziológiás szempontból elfogadható közömbös hordozóanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Orális vagy pa- 2 renterális alkalmazásra szolgáló készítmények például a préselt tabletták, kapszulák, oldatok, injekciós készítmények, inhalálószerek, kenőcsök, kúpok stb. Az (I) általános képlet alá tartozó (la) általános képletű vegyületeket, — ahol R2 helyettesítő jelentése -COR1 csoport - (II) általános képletű vegyületet (III) által ános képletű savanhidriddel vagy (IV) általános képletű sav-halogeniddel kezelve állíthatjuk elő az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon - a képletekben az R1 és az R3 helyettesítő jelentése az előzőekben megadott, X és Z jelentése halogénatom. Az (1) általános képlet alá tartozó (If) általános képletű vegyületeket - álról R1 és R2 helyettesítők helyén hidrogénatom van, R3 helyettesítő metil- vagy etilcsoport - (II) általános képletű vegyületet ortohangyasav-észterrel nátrium- vagy kálium-acetát jelenlétében, megfelelő oldószerben, például ecetsavban reagáltatva állítjuk elő. Az 1. reakcióvázlat szerint kapott (la) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő (Ib) általános képletű 3-hidroxi-származékká - ahol R1 és R3 jelentése az előzőekben megadott - hidrolizálhatjuk. Az (Ib) általános képletű vegyületek kívánt esetben savanhidriddel vagy savhalogeniddel szokásos módon reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatók. melyben R2 jelentése acilcsoport. Ezen kívül az (Ib) általános képletű vegyület halogénezett ecetsav-észterrel, például klór- vagy bróm-etil-acetáttal lúgos anyag, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metilát, stb., jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, metil-alkoholban, etil-alkoholban vagy ezek elegy ében oly,in (I) általános képletű vegyületté alakítható, melyben R2 jelentése etoxi-karbonil-metil-csoport. Továbbá, az észtert ismert módon elszappanosítva a megfelelő (I) általános képletű savat kapjuk, álról R2 jelen'ése karboxi-metil-csoport. \ következőkben a találmányt példákkal mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa 6-Etil-3-hidroxi-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 3,8 g l-amino-5-etil-2-hidroxi-metil-piridinium-klorid, 2,5 g nátriunr-acetát, 25 ml ecetsav és 8,9 g etil-ortoformiát elegyét olajfürdőben melegítve 4 órán át 140 °C-on visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. Az elegy pH-ját ezután 11-re állítjuk kálium-karbonát-oldattal, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel szihtelenítjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Sötétbarna viszkózus olajat nyerünk, mely hosszúhullámú ultraibolya sugárzással (3650 A) besugározva sárgászölden fluoreszkál. Ezt az anyagot kloroform, metil-alkohol elegybó'l átkristályosítva 1,36 g kívánt terméket nyerünk halványsárga tűkristályok formájában. Az eljárás hozama 42%. A kapott termek olvadáspontja 78—79 °C. Az elemzési eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. 2. példa 6-Etil-3-i:obutiril-oxi~2-izopropil-pirazolo\l ,5-a]piridin előállítása 6,0 g l-amino-5-etil-2-/hidroxi-metil/-piridinium-klo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
