191249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo [1,5-a] piridin-származékok előállítására
191 249 4 tesítőt tartalmazó (1) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű allil-származék — áltól R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport — katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. A redukálást légköri nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot vagy hasonló katalizátort alkalmazunk. e) A már ismertetett módon előállított (X) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott - a megfelelő 2-hidroxi-propoxi-származékká alakíthatjuk hidridekkel, például lítium-aluntínium-hidriddel, megfelelő oldószerben, például száraz éterben vagy száraz tetrahidrofuránban kezelve. f) Az (I) általános képlet alá tartozó (XI) általános képletű vegyületet — amelyben R4 helyettesítő R2 vagy R3 helyettesitővel együtt s R7 csoportot képez = C ^ R* és R1, R2, R3, R5, R7 és R8 helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — (VI) általános képletű vegyület dehidratálásával állítjuk elő. A dehidratálást a (VI) általános képletű vegyületet emelt hőmérsékleten dehidratálószerrel, például ecetsavanhidriddel vagy kálium-hidrogén-szulfáttal kezelve hajtjuk végre. g) A kapott (XI) általános képletű vegyületet (XII) általános képletű vegyületté — ahol R1, R2, R3, R5, R7 és R8 jelentése az előzőekben megadott — alakíthatjuk légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, oldószerben, például metil- vagy etil-alkoholban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot használhatunk. A találmány jobb megértése érdekében a következőkben a találmány szerinti eljárást megvilágító példákat ismertetünk. Referencia példa 2-Izopropil-6-metoxi-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 300 ml kloroformban oldott 50 g 2-ízopropil-pirazo-lo[l,5-a]piridinhez körülbelül 20 ml brómot adunk, 5—15 °C hőmérsékletre hűtve keverés közben, amíg az oldat halványsárga színű nem lesz. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 75 g nyers 2-izopropiI-3-bróm-pirazolo[l,5-a]-piridint nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 51-52 °C. A kapott bromidot 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz lassan 50 ml brómot adunk. A kapott elegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a nyersterméket az előzőekben ismertetett módon, szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként hexán, benzol 1:1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. Ily módon 45 g 2-izopropil-3,6-di-bróm-pírazolo[l,5-a]piridint nyerünk apró kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 54—55 °C. 65 ml metil-alkoholból és 7 g nátriumból készített nátrium-metiláthoz 0,5 g réz(I)-jodidot és 12 ml dimetil-formamidban oldott 10 g az előzőek szerint előállított dibromidot adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vízbe öntjük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, e'uensként diklór-metán, etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Első frakcióként 4 g 2-izopropil-3-bróm-6-metoxi-pirazolo[l,5-a]piridint nyerünk olaj formájában, második frakcióként 1,6 g olaj formájú 2-izoprop l-6-metoxi-pirazolo[l,5-a]piridint kapunk. Az előzőek szerint nyert 3-bróm-6-metoxi-származékot 100 ml etil-alkoholban oldjuk, és légköri nyomású hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, 1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében a hidrogénelnyelés megszűnéséig keverjük. Ezután az oldatot leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopra visszük, az eluálást diklór-metánnal végezzük. Ily módon 2,7 g 2-izopropil-6-metoxi-származékot nyerünk, mely az előzőekben kapott termékkel azonos, összesen 4,3 g 2-izopropil-3,6- -dibróm-származékot nyerünk. Ez a mennyiség 51%-os hozamnak felel meg. 1. példa 2-ízopropil-3-ciklopentil-karbonil-pirazolo[l,5-a]-piridin előállítása 5 g 2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin és 5 ml ciklopentil-karbonil-klorid elegyét 4,5 órán át 160 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és vizes kálium-hidroxid-oldatba öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopra visszük, eluensként etil-acetát, hexán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 106—110 °C. Elemzési eredmények a C16H20N2O képlet alapján: számított: C% = 74,96, H% = 7,86, N% = 10,93; talált: C% = 75,06, H% = 7,83, N% = 10,94. Az 1. példa szerinti eljárással más új vegyületeket is előállíthatunk. Ezek összetételét és fizikai állandóit az 1. láblázatban ismertetjük. 5. példa 2-Izopropil-3-/l-hidroxi-2-metil-propil/-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 500 ml metil-alkoholban készült 25%-os 2-izopropil-3-izobutiril-pirazolo[l,5-a]piridin-oldathoz keverés és hűtés mellett kis részletekben hozzáadunk 20 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, ezután szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldatta] mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajhoz 2 ml vizet adunk. 78%-os hozammal 21,3 g színtelen kristályos monohidrátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 73 °C. Elemzési eredmények a C14H20N2O . H20 képlet alapján: számított: C% = 67,17, H% = 8,85, N% = 11,19; talált: C% = 67,30, H% = 8,64, N% = 11,15. Az 5. példa szerinti eljárással más új vegyületek is előállíthatok. E vegyületek összetételét és fizikai állandóit a 2. táblázatban ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
