191220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az azokat tartalmazó antiisémiás és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására
5 191 220 6 jük el, és hagyományos módon, például kristályosítással tisztítjuk. A metil-izotiokarbamid közbenső terméket előállíthatjuk az (I) általános képletéi tiokarbamidból is (ebben a képletben R3 hidrogénatom és R4 -C(=S)N'H2 csoport), ha azt metil-jodiddal reagáltatjuk. A kapott S-metil-izotiurónium-sót azután az amin komponenssel vihetjük reakcióba a fentiek szerint. f) Azokat az (I) általános képletéi vegyületeket, amelyekben R4 -S02-Rs csoport, szintén a (11) általános képletéi aminokból állíthatjuk elő úgy, hogy azt szulfamiddal vagy (V) általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, ebben a képletben R11 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, 3—6 szénatomos cikloalkil-amino- vagy a megfelelő heterogyéírűs csoport. Szulfamiddal a reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az amint a szulfamid feleslegével a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, például dioxánban forraljuk. Egy-két óra eltelte után a terméket elkülönítjük és szokásos módon tisztítjuk. (V) általános képletű szulfonil-kloriddal a reakciót hagyományos módon végezzük, a szulfonil-kloridot a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, például diklór-metánban adjuk az aminhoz szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében. A reakció néhány óra alatt szobahőmérsékleten végbemegy, és a terméket a szokásos módon különítjük el és tisztítjuk. A (II) általános képletű kiindulási aminok előállítását a 89167 számú európai szabadalmi bejelentésünkben írtuk le. A (III), (IV), (V) és R9COOH, stb. általános képletű vegyületek általában ismertek, vagy a kereskedelemben kaphatók, vagy az irodalomban fellelhető módszerekkel előállíthatok. A találmány szerinti vegyületeknek az a hatása, hogy gátolják a kalciumnak a sejtbe való bejutását, abban mutatkozik meg, hogy in vitro csökkentik az izolált szívszövet növekvő kalciumion koncentrációra adott válaszát. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy patkány aortából spirálisan kivágott csíkokat egyik végüknél rögzítünk, másik végüket pedig erőátalakítóhoz kapcsoljuk. A szövetet olyan fiziológiás só-oldatba merítjük, amely 45 millimól koncentrációban káliumionokat tartalmaz és nincs benne kalcium. A fürdőhöz pipettával adagoljuk a kaldum-klorid-oldatot, amíg a kalciumion koncentráció eléri a 2 millimólt. Mérjük a szövet összehúzódása következtében létrejött nyomásváltozást. A fürdőt leszívatjuk és friss sóoldattal helyettesítjük, és 45 perc múlva a vizsgálatot úgy ismételjük meg, hogy a sóoldatban jelen van a vizsgálandó vegyület. Azt a koncentrációt mérjük, amely a válasz 50%-ps csökkentésének eléréséhez szükséges. A vegyületek magasvérnyomás ellenes hatását is értékeljük, orális adagolás után mérjük a vérnyomás csökkenését spontán magasvérnyomású patkányokban vagy renálísan magasvérnyomású kutyákban. Emberek szív állapotainak és magasvérnyomásának gyógyító vagy megelőző kezelésére a vegyületek orális dózisa általában napi 2 és 100 mg között változik átlagos felnőtt beteg (70 kg) esetében. így egy átlagos felnőtt beteget figyelembe véve az egyes tabletták vagy kapszulák 1—10 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hordozóanyaggal együtt. Intravénás adagolás esetén egy dózis általában 1 — 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A gyakorlatban az orvos határozza meg azt az aktuális dózist, amely az 4 egyes betegeknek a legmegfelelőbb, és ez a dózis a beteg korától, súlyától és reakciójától függően változik. A fenti dózisok az átlagos esetre szolgálnak példaként, és természetesen esetenként lehetnek magasabbak és alacsonyabbak is. Humán alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket magában, de általában gyógyászati hordozókkal keverve adagoljuk, amelyeket az adagolás módjának és a standard gyógyszerészeti gyakorlatbank megfelelően választunk' meg. Orálisan például tabletták formájában adagolhatjuk a vegyületeket, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, vagy kapszulák vagy o\ulák formájában, egyedül vagy segédanyagokkal keverve vagy elixirek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek ízesítő- és színezőanyagokat tartalmaznak. A vegyületeket parenterálisan, például intravénásán, intranruszkulárisan vagy szubkután injektálhatjuk. Parenterális adagolásra legmegfelelőbb a steril vizes oldat, amely más anyagokat, például elegendő sót vagy glükózt tartalmazhat, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegye. így a találmány további tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatiig elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal együtt. A találmány lehetővé teszi a szív védelmét az isémia káros hatásaival szemben és magas vérnyomás kezelését oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét vagy a fentebb ismertetett gyógyászati készítményt beadjuk. 1 példa l-[2- /4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-íl/-metoxi -etílj-3-metil-karbamid 0,41 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,5 ml metil-izocianátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük és a szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítás után 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 75—90 °C-on olvad. Elemi analízis C22H28C1N306 összegképletre: számított: C 56,71%, H 6,06%, N 9,02%; talált: C 56,81%, H 6,14%, N 9,21%. 2-9. példa A következő vegyületeket 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridinből vagy a megfelelően helyettesített aminból, amelyben R3 metil- vagy metoxi-karbonil-metil-csoport, és a megfelelő izodanátból az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. 10. példa l-[2- /4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il/-metoxi -etil]-l-(metoxi-karbonil-metil)-karbamid 0,96 g metil-2-[2- /4-(2-klór-feniJ)-3-etoxi-karbonil-5- metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il/-metoxi - etil-amino]-acetát, 0,36 g ecetsav 0,24 g kálium-cianát 10 ml dioxánnal és 10 ml vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten 70 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
