191212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfor-tartalmú félszintetikus cefen-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
//. táblázat Gram negatív baktériumok Shigella SalmoSalmo Pasteurella Vegyület sonnei nella typnella chomulticida MIC himurium ie raesuis MIC jug/ml MIC jug/ml MIC jug/ml /Ug/ml Cefalexin 25 150 75 2,5 Cefalotin 25 7 példa 10 1 1 terméke — 14.példa — — 2,5 terméke — 5.példa termékének trietil-2,5 aminsó —— 2,5 Az antifungális hatást a III. táblázatban ismertetjük. III. táblázat PénicilTrichoTricholium diphyton phyton Vegyület gitatum rubrum menta-MIC MIC groph /Uglml ^ug/ml MIC jug/ml Cefalexin 200 2,5 200 Cefalotin 200 200 200 13. példa terméke 25 50 5 I. példa terméke 5. példa termékének 5 50 — trietilamin sója 25 50 25 Az (I) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon gyógyászati készítmények készíthetők, melyek a hatóanyagon kívül a szokásosan alkalmazott hordozó-, illetve hígítóanyagokat és egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Találmányunk további részeit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat, a példákra korlátoznánk. 1. példa Difenilfoszfino-acetamido-dezacetoxi-cefalosporánsav előállítása 1,07 (5mH) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat (továbbiakban 7-ADCA-t) és 0,42 g nátriumhidrogénkarbonátot oldunk 40 ml vízben; majd hozzáadunk 2,46 g difenil-foszfinoecetsav-pentaklór-fenilésztert tartalmazó 30 ml tetrahidrofurános oldatot. N2-atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 24 órán át, majd vákuumban, 35 °C-on bepároljuk. A tetrahidrofurán eltávolítása után a maradék vizes oldatot 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk, a vizes fázist jéggel hűtjük, majd 2 N sósavval pH 3-ra savanyítjuk/ és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket éter-petrol éterrel kristályosítjuk. Hozam: 54% Op.: 116-119 °C Rf-: 0,2 (benzol-etilacetát-jégecct = 7:3:1) IR-spektrum: 1794 (7C0 laktám) 1622(7amjd] ) 1529 (7amjd h j Analízis: C2 2 H;, 04 N2 SP Számított: Talált: S% = 7,26 S% = 6,83 2. példa Difenilfoszfmo-acetamido-3-dezacetoxi-cefalosporámavtriklóretilészter előállítása 1.72 g (5 mM) 7-ADCA-trikIóretilésztert oldunk 30 ml száraz diklórmetánban, hozzáadunk 1,22 g (5 mM) difenil-foszfinoecetsavat, majd 1,03 g (5 mM) diciklohexilkarbodiimid 10 ml szárazj diklórmetánban készült oldatát. Szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet egy éjszakán át (célszerűen N2 -atmoszférában) majd kiszűrjük a kivált karbamidot. A szűrletet mossuk 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 0,1 N sósavval, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk vákuumban. Az így kapott olajos terméket abszolút éterrel kristályosítjuk. Kitermelés: 2,1 g (75%). Op.: 138-139 °C Rf: 0,65(benzol-etilacetát =1:1) IR-spektrum: 1781 cm'1 (jc0 laktám) (KBr) 1740 cm'1 (7C0 észter) 1630 cm'1 (7 amid I.) 1550 cm'1 (7 amid II.) .Analízis: C24H2204N2C13SP = 571, 72-re számolva. Számított: Talált: N% = 4.89 N% = 5,19 S% = 5,60 S% = 6,04 3. példa Difenilfoszfino-acetamido-cefalosperánsav előállítása 2.73 g (10 mM) 7-amino-cefalosporánsavat (továbbiakban 7-ACA-t) és 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot oldunk 40 ml vízben, majd hozzáadunk 4,92 g difenilfoszfinoecetsavat és 2,06 g diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó 20 ml tetrahidrofurán oldatot. Szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 20 órán át (N2-áramban célszerű), majd vákuumban lehajtjuk a tetrahidrofuránt, a maradék vizes fázist 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a vizes fázist lehűtjük jéggel, és 2n sósavval savanyítjuk. A kivált terméket ha nem szűrhető, etilacetáttal nyerjük ki. Az etilacetátos fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az így kapott olajos terméket abszolút éterrel-, petroléterrel kristályosítjuk. Hozam: 65% Op.: 114-116 °C Rf: 0,15 (benzol-etilacetát-jégecet = 7:3:1) IR-spektrum: 1790 cm'1 (7c0 laktám) (KBr) 1735 cm'1 (7C0 észter) 1680 cm'1 (7amidl.) 1530 cm' (7amidI1.) Analízis: C24H2 3 06N2 SP = 498,4-re számolva Számított Talált: S% = 6,42 S%= 6,48; 6,56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
