191209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia-ellenes hatású 4h-fúró [3,2-b] indol-származékok előállítására
5 191 209 6 ban, orálisan, vagy parenterálisan adhatók. Az alábbi — akár az (!) általános képletű vegyületek valamelyikét, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, akár az (1) képletű vegyületeket és/vagy sóikat tartalmazó — gyógyszerkészítmények önmagában ismert módon állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények előállítása során, jelen leírásban ismertetett módon a hatóanyagokat gyógyászatilag elfogadható szilárd, vagy folyékony vivőanyagokkal keverjük. Az előállított szilárd gyógyszerforma por, tabletta, diszpergálható granula, kapszula, ostya és végbélkúp lehet. Szilárd vivőanyagként egy vagy több anyagot használhatunk, így higítóanyagokat, aromaanyagokat, szolubilizáló-szereket, lubrikánsokat, szuszpendáló-szereket, kötőanyagokat, vagy tabletta-dezintegráló szereket, továbbá mikrokapszulázási anyagokat. A porokban a vivőanyag finoman eloszlatott szilárd részecskékből áll, és az aktív vegyületet finoman eloszlatott formában tartalmazza. A tabletta-formában az aktív anyagot megfelelő mennyiségű, kompakt alakot és méretet biztosító, a szükséges kötési tulajdonságokkal rendelkező vivőanyaggal keverjük. A porok és tabletták előnyösen 5% vagy 10—70% hatóanyagot tartalmaznak. Jól alkalmazható szilárd vivőanyag a magnéziumkarbonát, a magnézium-sztearát, a talkum, a cukor, a laktóz, pektin, dextrin, a keményítő, a zselatin, a tragant, a metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-oellulóz, valamely alacsony olvadáspontú viasz, a kakaóvaj és más hasonló tulajdonságú anyag lehet. Az „előállítás kifejezésbe az aktív anyag mikrokapszulázási anyaggal, mint vivőanyaggal történő formulázása is beleértendő, mely az aktív anyagot tartalmazó (más vivőanyagot is tartalmazó, vagy nem tartalmazó), vivőanyaggal körülvett kapszulát eredményez. A vivőanyag ebben az esetben így kötődik a hatóanyaghoz. Az „előállítás kifejezésbe hasonlóan az ostyák előállítását célzó eljárások is beletartoznak. A tabletták, a porok, az ostyák és a kapszulák, mint szilárd gyógyszerformák orális adagolásra alkalmasak. Folyékony gyógyszerformák az oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. Példaként említhető a vizes, vagy a viz-propilénglikolos oldat parenterális injektálási célra. A vizes polietilénglikolos oldat is folyékony gyógyszerformának tekinthető. Az orális használatra alkalmas vizes oldatok a hatóanyag vízben történő oldásával, és megfelelő színező-, aroma-, stabilizáló- és sűrítőanyagoknak az oldatba adagolásával állíthatók elő. Az orális adagolásra alkalmas szuszpenziók a finomra aprított hatóanyagrészecskék vízben történő diszpergálásával és viszkózus anyagok, például természetes, vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metilcellulóz és más, jól ismert szuszpendáló szereknek a diszperzióhoz történő adagolásával állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózist tartalmaznak. Ezen készítmények előállításakor a készítményt a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó dózis-egységekre osztjuk. A dózis-egységet tartalmazó készítmények csomagolhatok, a csomagok a készítmény diszkrét mennyiségét tartalmazzák, ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák, porok (fiolákban), vagy a csomagolt ampullák. A dózis-egységet tartalmazó forma kapszula, ostya, vagy maga a tabletta is, továbbá ezek megfelelő számú darabjai. A hatóanyag mennyisége a dózis-egységet tartalmazó készítményben a hatóanyag hatáserősségétől és az adagolás sajátosságaitól függően 1 mg — 100 mg között változhat, illetve ilyen határok közé állítható be. Az antiallergiás szerként történő terápiás alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek napi dózisa a kezdő 0. 1 mg és 100 mg között van, testsúlykilogrammonként. Az előnyös napi dózis értéke 0,5—25 mg/kg. Az adagolás a beteg szükségleteiből, a kezelt betegség súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően is változhat. A megfelelő dózis meghatározása az adott körülmények között a szakirodalomból jól ismert. A kezelés általában kisebb dózissal kezdődik, mely a vegyület optimális dózisánál kisebb érték. Az adagolás mértéke a továbbiakban az optimális hatás eléréséig fokozatosan növekedhet. Kívánt esetben, a kényelem kedvéért a teljes napi-dózis adagokra osztható, és a nap folyamán adagokban adható. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa 5-metoxi-3-(2-metoxi-2-oxo-etoxi)-1 -fenil-lH-indol-2- -karbonsav-metil-észter előállítása 59,5 g (0,20 mól) 3-hidroxi-5-metoxi-l-fenil-lH-indol-2-karbonsav-metilészter, 32,0 g (0,23 mól) vízmentes kílium-karbonát és 19 ml (34,7 g, 0,23 mól) metil-bróm-acetát 800 ml acetonban elkészített elegyét visszafolyatiisi hőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet hűtjük, és az oldhatatlan anyagot szűrjük, majd friss acetonnal többször mossuk. A szűrletet bepárolva olaj formában a nyers diészter-terméket nyerjük, amely lassan kristályosodik. A metanolból többször átkristályosított minta analitikai tisztaságú, olvadáspontja 97-100 °C. 2. példa 3-hidroxi-7-metoxi-4-fenil-4H-furo[3,2-b]indol-2-karbonsav-metil-észter előállítása 30 g (0,27 mól) kálium-terc.-butoxid 400 ml tetrahidrofuránban elkészített szuszpenziójához keverés és jeges fűtés közben 45 perc alatt 67,0 g (0,18 mól) 5-metoxi-3-/2-metoxi-2-oxo-etoxi/-l-fenil-lH-indol-2-karbonsav-metilésztert tartalmazó oldatot adunk. Az adagolási sebességet úgy választjuk meg, hogy a reakdóelegy hőmérséklete 15 °C maradjon. A reakcióelegyet ezután ismét jéggel lehűtjük, 25 ml jégecettel kezeljük és 2,75 kg jeges vízbe öntjük. Néhány órás keverés után a szilárd részecskéket szűrjük, 1 liter friss vízben továbbkeverjük, és ismét szűrjük. N,N-dimetil-formamid/víz elegyből történő átkristályosítás után sárgaszínű furoindol-terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 141 — 144 °C. Súly: 49,8 g Kitermelés: 74% 2-metoxi-etanol/víz elegyből történő további átkristá’yosítás után analitikai tisztaságú 141-143 °C olvadáspontú terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
