191197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 191 197 10 3. Példa (5E) - (I6RS) - 20 - Etil - 13,14 - didehidro - 16 - mctil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 Az I. Példában leírtakkal analóg módon, 2 g (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6- [(3S.4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - dec - I - én - 6 - inilj - biciklo(3.3.0]oktán - 3 - ónból kiindulva, 900 mg (5E) - (16RS) - 20 - etil- 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 - 11,15 - bisz(tetrahidropiranil - éter)-t kapunk, színtelen olajos anyag formájában. ÍR : 3500 (széles), 2948, 2862, 2220, 1708/cm. A védöcsoportokat az 1. Példa szerint lehasítjuk és így 420 mg cím szerinti vegyiddel kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 3600, 3360 (széles), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601/cm. A cím szerinti vegyidet előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil- oxi - 6 - [(4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - oxo - dec - I - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán Az I. Példa a) pontjával leírtakkal analóg módon, 6,25 g 3 - metil - 2 - oxo - non - 5 - inil - foszfonsav- dimetilészterből; 3,7 gN - bróm - szukciniinidből és 5,6 g ( ! R,5S,6R,7R) - 3,3 - etilén - dioxi - 7 - benzoil- oxi - 6 - forrni! - bicik!o[3.3.0]oktánból kiindulva, 4,5 g telítetlen ketont kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948/ cm. b) (1R,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - [(3S.4RS) - 2- bróm - 3 - hidroxi - 4 - metil - dec - 1 - én - 6 - inil]- biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on Az I. Példa b) pontjával analóg módon járunk cl és a 3. Példa a) pontja szerint előállított ketonból 4 g-ot nátrium - bór - hidriddcl redukálunk, majd kálium-karbonáttal elszappanosítási, ezt követően pedig ecetsav - víz - tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel ketálhasítást végzünk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet (15ot-hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 3610, 3400 (széles), 2955, 2868, 1738, !60!/cm. c) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi)- 6 - [(3S,4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - dec - I - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on Az 1. Példa c) pontjával analóg módon, a 3. Példa b) pontja szerint előállított 1,2 g dióiból kiindulva, 1,81 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960/cm. (I) 3 - Mctil - 2 - oxo - non - 5 - inil - foszfonsav - dimctilészter 15,8 g nátriumot feloldunk 340 ml etilalkoholban, majd az oldathoz 20 °C hőmérsékleten 120 g metil - malonsav - dietilésztert csepegtetünk hozzá. Ehhez 30 perc múlva hozzácsepegtetünk 135 g 1 - bróm - 2 - hexint (a vegyületet hex - 2 - in - 1 - ölből foszfor-tribromiddn! állítjuk elő piridinben) és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet szűrjük, a maradékot metilén-dikloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml mctilén-dikloridban oldjuk, alkalmanként 50 50 ml vízzel kétszer kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bcpároljuk, A maradékot 14 forr vákuumban, 148-152 °C hőmérsékleten desztilláljuk. Az így kapott desztillátum az alkilezett metil - malonsav - észter, melyet 1200 ml dimetil - szulfoxidban és 12 ml vízben 52 g litiumkloriddal 4,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezt követően az elegyet 5 liter jeges vízre öntjük, majd éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 94-96 °C hőmérsékleten, 14 torr nyomás alatt desztilláljuk és így színtelen folyadék formájában 95 g 2 - metil - okt - 4 - insav - ctilész.tcrt kapunk. 176 g mclánfoszfonsav-dimetilcsztcr 2 liter tetrahidrofuránnai készített oldatához-70 *C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 640 ml 1,5 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Ehhez 15 perc múlva lassan hozzáadagolunk 300 ml tclrahidrofuránban oldott 90 g 2 - mctil - okt - 4 - insav - ctilésztert. Az elegyet 4 órán át -70 °C-on keverjük, majd ccctsavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizel adunk és három ízben, alkalmanként 500 ml metilén - dikloriddal extraháljuk, majd a kivonatot 100 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,35 forr nyomáson és 126-128 °C hőmérsékleten desztilláljuk. Ily módon 80 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen folyadék formájában. 4. Példa (5E) - 13,14 - Didehidro - 16,16 - dimetil -18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 Az 1. Példával analóg módon, 1,5 g (1 R,5S,6R,7R)- 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S) 2 - bróm- 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - okt- I - én - 6 - inil] - biciklo|3.3.0]oktán - 3 - ónból kiindulva. 610 mg (5E) - 13,14 - didehidro - 16,16 - dimetil - 18,18, - 19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - 12 - 11,15 - bisz(tetrahidropirán - 2- il - éter)-t kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 3500 (széles), 2944, 2862, 2222, 1708/cm. A védőcsoportokat az I. Példában leírt módon lehasítjuk, ami után 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR : 3600, 3400 (széles), 2930, 2862, 1708, 1600/cm. A cím szerinti vegyüld előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) (!R,5S,6R,7R) - 3.3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil- oxi - 6 - (2 - bróm - 4,4 - dimetil - 3 - oxo - okt - í- én - 6 - inil) - biciklo|3.3.0]oktán Az I. Példa a) pontjával analóg módon járunk e! és 6,25 g 3,3 - dimetil - 2 - oxo - hept - 5 - in - foszfonsav- dimetilészterből, 3,7 g N - bróm - szukcínimidből és 5 10 15 20 25 30 35 Î0 45 50 55 30 55 6
