191197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 197 6 még úgy is előállíthatjuk, hogy a XI általános képletü karbonsavakat, ahol R, és R2 az előbbiekben már megadott jelentésű, a VIII általános képletü halogenidckkcl alkilczzük, majd az így kapott vcgyülctckct észterezzük. A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, továbbá a trombociták aggregáeiójának gátlására is alkalmasak. Ezért az I általános képletü új prosztaciklinszármazékok farmakológiai szempontból értékes hatóanyagok, nevezetesen a megfelelő prosztaglandinokhoz képest - hasonló hatásspektrum mellett - nagyobb spccifilásukkal és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatásukkal, valamint a PGI2-höz viszonyítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyobb szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken végzett vizsgálatokkal, így például tcngcrimalacok csipöbelén vagy nyitlak izolált légcsövén mulattuk ki, amikoris lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet észlelni, mint az E-, A- vagy F-tipusú természetes prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új karbaciklinszármazékok a prosztaglandinokra jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen tulajdonság például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trotnbusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata, akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúéreredetű szívbetegségek, koronária-tronrbózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischemiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására, valamint a gyomor és a bél nyálkahártyájának, a májnak és a hasnyálmirigynek védelmére alkalmasak. A szóbanforgó új vegyületek alergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér á(áramlását, heparin helyett vagy ndjuvánsként dialízises kczelésncj (például hemoíiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazmakészítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Az új karbaciklinszármazékok még antiproliferatív tulajdonságokkal is rendelkeznek. A jelen találmány szerinti karbaciklineket még például ß-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni. A szóbanforgó vegyületeket embereknél l- 1500 pg/ kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01 -100 mg lehet. A találmány szerinti vegyületek ébrenlevő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 pg/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hoszszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2, mimcllctt nem okoz5 • nak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGA2 szokott okozni. A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2-höz és a PGA2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak anélkül, hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná. Parenterális alkalmazás céljaira steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kap szulázott készítmények alkalmasak. Ennélfogva az I általános képletü vegyületeket és a szokásos segédanyagokat, illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyához tartoznak. A találmány szerinti hatóanyagokból, a galcnikus készítmények előállításához szokásosan használt és ismert segédanyagokkal kombinálva, például vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítményeket lehet előállítani. /. pi’trfa (5E)-( 16RS)-13,14 - Didehidro - 16 - metil -18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 9,4 g 4 - karboxi - butil - trifcnil - foszfónium - bromid 20 ml dimctil-szullöxiddal és 7,8 ml tetrahidrofuránna! készült oldatához 5 °C hőmérsékleten és 45 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,75 g kálium - tere - butilátot és az elegyet 45 percig 5 °C-on keverjük. A vörös színű ilén-oldathoz hozzáadunk 1,83 g (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6- [(3S.4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán- 2 - il - oxi) - okt - I - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán- 3 - ont 3 ml tclrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 4 órán át 40 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 35 %-os citromsavoldattal 4-5 pH értékre megsavanyítjuk és metiléndikloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium - klorid - oldallal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felet! szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálássa! tisztítjuk. Hexán - etil-acetát (3 : 2) eleggyel előbb 180 mg 5Z - konfigurációjú olefint, majd polárosabb komponensként 680 mg (5E) - (I6RS) - 13,14 - didehidro- 16 - metil - 18.18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba- prosztaglandin - l2 - 11,15 - bisz(tetrahidro - piranil- ctcr)-t kapunk színtelen olajos anyag formájában. IR (CHCI3) : 3500 (széles), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440/cm. A védőcsoportok lehasítása céljából az előbbiek szerinti olefinezési reakcióval kapott 680 mg terméket 20 órán keresztül 25 "(' hőmérsékleten 25 ml ccetsav- víz - tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel keverjük. Ezután vákuumban bcpároljuk és a maradékot sz.üikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát - ecetsav (99,9 :0, ! ) eleggyel végzett eluálással 345 mg cím szerinti vcgyülelet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. ÍR : 3600, 3400 (széles). 2930, 2225, 1710, 1603. 1020 /em. 5 10 15 20 25 10 15 40 45 50 55 60 £5 4
