191197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 197 2 A jelen találmány (5E)-13,14,18,19,19-hcxadehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 - származékokra, ezen vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető sóira, mindezek előállítási eljárására, valamint az említett vegyületeket, illetve sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítási eljárására vonatkozik. A 28 45 770 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatnli iratban már ismertetésre kerültek a csatolt rajz szerinti A általános képletü karbaciklinszármazékok és R, hidrogénatom jelentése esetén ezen vegyületek bázisokkal képezett sói - ebben a képletben R, hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoporl, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, A —CH2 CH2 vagy transz CH=CH vagy —C=C— képletü csoportot jelent; W jelentése szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxi-metilén-csoport, vagy pedig szabad vagy CH, I funkcionálisan módosított C - képletü cso-I OH port, melyben a hidroxilcsoport a-konfigurációban áll; D és E együtt közvetlen vegyértékkötés, vagy D egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, I -10 szénatpmos alkiléncsoport, mely adott esetben fluorátommal helyettesítve lehet, míg E jelentése —O—, —O^C— vagy közvetlen vegyértékkötés; R2 alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot, adott esetben helyettesített arilcsoportot vagy heterociklusos csoportot és R, szabad vagy funkcippálisan módosított hidroxilcsoportot jelent. Ezek a vegyületek a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyenek például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlcmczkc-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentég se anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata, akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az említett vegyületek ennélfogva szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás vcröérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis megelőzésére, illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsavelválasztás csökkentésére és gátlására, valamint a gyomor és a bél nyálkahártyájának védelmére alkuiig masak. A szóbanforgó vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőcrck ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például 20 hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazma-készítmények, így különösen vériemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokal) gátolják, alkalmasak a terhességi loxikózisok kezelésére, az agy 25 vérellátását is javítják stb. Ezek a prosztaglandinanalógok még antiproliferativ tulajdonságokkal is rendelkeznek. A 28 45 770 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatnli iratban levő, oltalmazni 3Q kívánt vegyületek közül az (5E)-13,14,18,18,19,19 - hexadehidro - 6a - karbaprosztaglandin -12 - vegyületek vérnyomást csökkentő szerként, illetve mint trombociták aggregációját gátló szerek olyan kiváló tulajdonságokkal rendelkeznek, hogy a szükséges adago- 35 kát tovább lehet csökkenteni és ezzel a nem kívánt mellékhatásokat is eredményesebben vissza lehet szorítani. Az (5E)-I3,l4,18,i8,19,!9 - hexadehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 - vegyületeket a 28 45 770 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvános- 4Q ságrahozatali irat név szerint nem ismerteti. Azok a vegyületek, melyekben A egy —C^C— csoportot képvisel, nem kerültek ismertetésre a szóbanforgó Az összehasonlító farmakológiai vizsgálati eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti TÁBLÁZAT Összehasonlító fannak oló.jiai vizsgálati eredmények A vizsgált vegyüld Trombocita-Vérnyomás-csökke- Vazodilatáriás hatás Vérnyomás-aggregációnés izolált szarvasmarhacsökkenés-gátlás i..v. bellis-beadás -koszorús-éren után patkányokon vizsgálva p.o., patkányon vizsgálva Iloprost (DE-OS 28 45 770 11. példája szerinti vegy.) 1 1 I 1 A találmány (2. példa) szerinti vegyüld 3 2 10 4,5 Mint az a táblázatból is kitűnik, a találmányunk szerinti vegyületek lényegesen jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az ismert vegyületek. 2
