191146. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás aszpartám előállítására
1 191 146 2 A találmány tárgya új eljárás aszpartám, vagyis alfa- L - aszparlil - L - fenil - alanin - inclil - észter előállítására. Az aszpartámnak a nádcukorhoz és a répacukorhoz hasonlóan édes íze van, és élelmiszerek és italok édesítésére használják, lásd a 3 492 131. számú amerikai szabadalmi leírást. Az aszpartám egy dipeptid, amelyet úgy állítanak elő, hogy az egyik aminosav aktivált karboxilcsoportja és a másik aminosav aminocsoportja között amidkötést hoznak létre. Az aktiválás azért szükséges, mert ezáltal meg lehet növelni a kondenzáció sebességét és hozamát. A kívánt tiszta peptid előállítása céljából a peptidkötés kialakításában szerepet nem játszó valamennyi egyéb reakcióképes csoportot meg kell védeni, majd a kondenzáció után a védőcsoportokai le kell hasítani. Az aszpartámot elő lehet állítani az aminocsoportján védett L-aszparaginsav-anhidrid és az L-fenilalanin-metil-észter reagáltatása útján. így az aminocsoportján védett alfa-L-aszpartil- és béta-L-aszpartil-L-fenil-alanin-metil-észter keveréke keletkezik, erről az amin-védőcsoportot le kell hasítani, majd a két izomert szét kell választani. Amin-védőcsoportként a peptidkémiában szokásos amin-védőcsoportokat, például benzil-oxi-karbonilcsoportot vagy formilcsoportot lehet használni. Közismert tény, hogy e védőcsoportok lehasítása nehéz feladat, ugyanis egyidejűleg a peptidkötés is hasad, és nemkívánatos melléktermékek, például diketo-pipcrazin is keletkezik. Az amin-védőcsoport lehasítását a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, erős savakkal (4 071 511 számú amerikai szabadalmi leírás) vagy hidroxilaminnal (4 021 418. számú amerikai szabadalmi leírás) végzik. Habár ezeket az eljárásokat iparilag alkalmazhatónak tekintik, több hátrányuk is van, így például az alacsony hozam, költséges reagensek, a béta-karboxilcsoport észtereződése, továbbá az észter- és/vagy peptidkötés hidrolízise. Továbbá, az így kapott termék nem tiszta, ugyanis — számottevő mennyiségben jelenlévő — melléktermékek szennyezik. Ezért a terméket előállított után meg kell tisztítani, és ez megnöveli a termelés költségeit. Ismeretes továbbá, hogy az aszpartám előállításé során az alfa- és béta-izomerek keveréke keletkezik, ezért egy további tisztítási műveletet keli végezni, amelynek során szétválasztják az alfa- és bétaizomert, ugyanis a béta-izomer nem édes ízű. Ez a szétválasztás tovább növeli az előállítás költségeit. Egy új és nagyon egyszerű eljárást fedeztünk fel, amely nem jár az említett hátrányokkal. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az aminocsoportján formilcsoportta! védett aszpartám, vagyis az N - forrni! - L - aszpartil - L - fenil - alanin- metil - észter N-formilcsoportjának eltávolítására, és ezzel egyidejűleg a kívánt alfa-izomernek a bétaizomertől való elválasztására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás aszpartám előállítására, amely abban áll, hogy az N-formilaszparginsav-anhidrid és L-fenil-alanin-metil-észter kondenzálása útján kapott N-formil-aífa-L-aszpartil- és -béta-L-aszpartil-L-fenil-alanin-metil-észter keverékéhez foszforsavat és egy 1 - 4 szénatomos alkanolt adunk. Ekkor a deformilezett izomerek közül csak az egyik, az. alfa - N - aszpartil - L - fenil - alanin - metil- észter válik ki az clcgyből, rosszul oldódó foszfátja formájában. Az alfa-izomer így kivált foszfátját kiszűrjük, majd bázissal kezelve a szabad aszpartámmá alakítjuk. Miután a formilcsoportot közvetlenül a kondenzáció során kapott elegyben hasítjuk le, az N-formilaszpartámot nem kell elkülöníteni, és így az előállítás költségei kisebbek. A, találmány szerinti eljárással tovább lehet egyszerűsíteni az alfa - L - aszpartil - L - fenil - alnin - metil- észter ipari előállítását: nem szükséges a kívánt pepiidet a kondenzáció során szintén keletkező bétaizomertől külön műveletben elválasztani, mivel a védőcsoport lehasítása után csak az aszparlám-foszfát kristályosodik ki a reakcióelegyből. A találmány szerinti, enyhe körülmények között végzett savas hidrolízis során a peptidkötés nem hasad el, az észtercsoport nem hidrolizá! el, és a szabad béta-karboxilcsoport nem észtereződik. Végül, a találmány szerinti eljárás során alkalmazott reakciókörülmények között nem keletkezik a nemkívánatos melléktermék, a diketo-piperazin. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a kondenzációs elegyet, amelyben az N-deformilezést közvetlenül elvégezhetjük, egy szerves oldószer cs egy szerves sav alkalmazásával, előnyösen ctil-acctát vagy diklór-ctán és ccclsav felhasználásával készítjük el. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vizes foszforsav koncentrációja 501% és 991% között lehet, és előnyösen 85 t%. A foszforsavat a deformilezni kívánt N-formilaszpartámra számítva 1,2 mól és 5 mól közötti menynyiségben használjuk. A foszforsavval együtt a reakcióelegyhez adott 1 — 4 szénatomos alkoholként előnyösen metil-alkohoit használunk. A deformilezést szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és 4- 12 óra alatt játszódik le. A kívánt tiszta terméket foszfátja formájában a reakció lejátszódása és a rcakcióclcgy lehűtése után kiszűrjük. Az így kapott aszpartám-foszfátot ezután úgy alakítjuk szabad aszpartámmá, hogy a foszfátok vizes közegben valamely bázissal, például nátrium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A találmány szerinti eljárással igen gazdaságosan lehet aszpartámot előállítani, ugyanis így két, a korábbi eljárásokban szereplő műveletet nem kell elvégezni : nem kell az N-formil-aszpartámot elkülöníteni, és ugyancsak nem kell az alfa- és béta-izomereket szétválasztani. Emellett az elkülönített termék hozama magasabb, mint a korábban ismert eljárásokban. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő %-ok tömeg%-ot jelentenek) /. példa 100 g N-formil-alfa- és béta - L - aszpartil - N - fcnil- alanin - metil - észter (amelyben az alfa- és bétaizomerek aránya 8 : 2) 160 ml diklór-etánnal és 40 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 A r 52 55 60 65 2
