191138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
1 191 138 2 A találmány kompresszió-grádiens, szabályozott hatóanyagleadású tabletták új előállítási eljárására vonatkozik. A gyógyszerkészítményekből történő szabályozott hatóanyagleadás hosszú ideje vizsgálatok tárgyát képezi, ahogyan az a 3 336 200 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból is kiderül. A szabályozott hatóanyagleadású dózisforma a beteg számára általában kényelmesebb a nem szabályozott hatóanyagleadású dózisformáknál, mely utóbbiak a nappali rutin és az éjszakai alvási szokásokat megzavarják. Fentieken túlmenően a szabályozott hatóanyagleadású dőzisformák a terápiás tartományon belül jóval nyújtottabb hatóanyagleadást biztosítanak, mint a hagyományos, többször adott dózisformák. A szabályozott hatóanyagleadás különböző technikákkal érhető el, így bevonattal ellátott gyöngyök, többrétegű tabletták, lassú kioldódású magot tartalmazó tabletták, porózus inert vivőanyagokat vagy ioncserélő gyantát tartalmazó tabletták állíthatók elő. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a különböző nyomóerő, azaz ferde felületű présszerszám alkalmazásával előállított tablettáknál a hatóanyagleadás nagymértékben szabályozott. A találmány szerinti tabletták előállításánál alkalmazható présszerszámok nyomófelületének alsó vagy felső része, vagy mind az alsó, mind a felső présfelület ferdén van kiképezve (lb ábra). A ferde présszerszámokkal a 2., 3. és 4. ábra szerinti ferde felületűre kialakított tabletták állíthatók elő Az ily módon előállított tablettáknál a vékonyabb oldal nagyobb kompressziós erővel van nyomva, mint a vastagabb oldal. A vékonyabb oldal keményebb, a dezintegrálódás és a kioldódás lassúbb a vastagabb oldalénál. A különböző erővel nyomott tabletták lassabban oldódnak és a hatóanyagot lassabban adják le, mint a nem ferde tablettázó szerszámokkal, szokásos módon, hasonló kompreszsziós erővel nyomott tabletták. A brantagyaráza t Az l, ábra tablettázó szerszámokat mutat, ahol az la hagyományos, horizontális tablettanyomó szerszám, az lb új tablettázó szerszám ferde tablettázó fejjel, a présfelület vízszintestől való eltérési szöge azonos a kapott tabletta felületének lejtésével. A 2. ábra a találmány szerinti tabletta perspektivikus képe kapszula formájú perifériás oldallal, egy felső nyomott felületet, egy vékonyabb oldalt tartalmaz (l), mely a vastagabb oldalnál nagyobb kompressziós erővel van nyomva (2), a hossza a lejtő vagy ferde felületnek (Y), és a lejtési szög (A), mely utóbbi a ferde felületnek a vízszintestől való eltérésének mértéke, és az alsó nyomott felület (3). A 3. ábra egy olyan, a találmány szerinti tabletta perspektivikus képe, mely kapszula formájú oldalfallal, egy felső ferde felülettel, egy alsó, vízszintesre nyomott felülettel és szögletes széllel rendelkezik. A 4. ábra egy olyan, a találmány szerinti tabletta perspektivikus képe, mely kapszula formájú oldalfallal, egy felső, ferdére nyomott felülettel, egy alsó, vízszintesre nyomott felülettel és kerek széllel rendelkezik. A találmány tehát olyan tabletták előállítására vonatkozik, melyeknél a hatóanyag nyújtott kioldódása biztosítható. A találmány szerinti eljárás során vízszintes nyomószerszám helyett ferde vagy lejtős felületű tablettaprést használunk. Az így előállított tabletta vékonyabb oldala keményebb és a hatóanyagot lassabban adja le, mint a puhább, vastagabb oldal. A találmány szerinti eljárással előállított kompreszszió-grádiens tablettákból a hatóanyag kioldódása jobban szabályozható, mint a szokásos tablettáknál a hatóanyag kioldódás. A találmány szerinti tabletták hatóanyagleadási sebessége különböző tényezőktől, így a hatóanyagtól, a kötőanyagoktól, a kompresszió-grádienstől és az oldalfal alakjától függ. A találmány szerinti tablettákból a jobban oldódó hatóanyagok gyorsabban, a kevésbé oldható hatóanyagok lassabban oldódnak ki. A találmány szerinti gyógyszertabletták egy vagy több hatóanyagot és különböző kötőanyagokat tartalmaznak Bár számos gyógyszer szabályozott hatóunyagteadású formában adható, bizonyos hatóanyagok nyújtott kioldódású formában adva kevés előnyt, vagy előnyt egyáltalán nem mutatnak a szokásos adagolási módhoz képest. így például a nyújtott hatású gyógyszerformában történő adagolás kontraindikált vagy kétes értékű a) a hosszú biológiai felezési idejű gyógyszerek (a felezési idő 10 óránál nagyobb érték), igy a klórpromazin és tioridazin, b) aktív transzporttal abszorbeálódó gyógyszerek, például kvaterner ammonium vejjyületek, mint a propantelin-bromid, c) antibiotikumok, igy a penicillinek és a cefalosporinok, d) máj metabolizmussal bomló gyógyszerek és/ vagy a bélfal metabolizmusban bomló gyógyszerek, így a ritodrin, a szalicilamid vagy a lidokain; továbbá a természetes nyújtót! kioldódású gyógyszerek, például a zsírszövetekben abszorbeálódó és onnan lassan a beteg vérébe oldódó anyagok, mint a klórpromazin és a tioridazin esetében. A találmány szerinti tabletták ban minden olyan hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció alkalmazható, amely szilárd dózisformába készíthető ki és amelyek esetében a nyújtott kioldódás kívánatos. Alkalmas hatóanyagok és indikációk például az acetaminofen, mely antipiretikum, a simaizom relaxans aminofillin, az antidepresszáns amitriptilin HC1, a glukokortikoid beíametazonfoszfát, az antihisztamin hatású brómfeniramin-maleát, a perifériás vasodilator bufenin HCi, az antitussiv karbetapentáncitrát, a koronária vasodilatator karbokromén HCI, jjz antihiszlamin klórfeniramin-ma'eát, a trankvilláns hatású klórpromazin HCI, az antihiperlenzív klonidin HCI, az antitussiv kodein-foszfát, az anorexiás hatású dietílpropion HCl, a cerebral vasodilatator hatású dihidroergotamin-mezílát, az antitussiv hatású dextrometorfán HBr, a brnchodilator difillm, a vasoconstrictor hatású ergotamin-tartarát, az anorexiás hatású fenfluramin HCI, az antianemikus ferritin, a diuretikus antihiperlenzív furoszemid, a kardiotonikus hatású heptaminol HCI, az antiarritmiás hatású hidroquinidín HCl, a gyulladásgátló ibuprofen, az antidepresszáns imipramin HCl, a gyulladásgátló indometacin, a vasodilatator isoxsuprin HCl, a koronária vasodilatator isosorbiddinitrát, a metformin HCI, mely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
