191111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-karbaciklinek előállítására
5 191 111 6 meg. A reakciót IO °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on hajtjuk végre. 0 II Az I*! által képviseli CNI1R3 általános képletíí amidcsoport bevitelét a szakterületen ismert módszerekkel végezzük. Az (1) általános kcpletű karbonsavakat (R2 = H) először valamely tercier amin, így például trietilamin, jelenlétében, klórhangvasav-izobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridet ezután a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammóniumhidroxiddal (R3 = H) reagáltatjuk közömbös oldószerben vagy oldószerelcgyben, így például tetrahidrofuránban, dirnetoxietánban, diinetilformamidban, hexametilfoszforsav-triamidban, —30 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0— 30 °C-on. O II Az Rj által képviselt —CNHR3 amidcsoport bevitelére egy további lehetőség abban van, hogy olyan (I) általános képletű 1-karbonsavat (R3 =11), amelyben a szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védve vannak, (111) általános képletű vegvületekkel, amelyekben R3 jelentése az előzőekben megadott, rcagáltatunk. Az (1) általános képletű vegyületek (R2 = II) valamely (IV) általános képletű izocianáttal való reagáltatását valamely tercier amin, például trietilamin vagy piridin hozzáadása mellett végezzük. A rakciót oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetilacetamidban, metilénkioridban, dietiléterben, toluolban, —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—30 °C-on valósítjuk meg. Amennyiben a kiindulási anyag OH-csoportokat tartalmaz a prosztánrészben, az OH-csoportok is reagálnak. Abban az esetben, ha végül olyan végtermértéket kívánunk előállítani, amelyek szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak a prosztánrészben, akkor célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben ezek könnyen lehasítható étervagy acilcsoportokkal átmenetileg védve vannak. A (II) általános képletű kiindulásként szolgáló vegvületeket például önmagában ismert módon állítjuk elő, amelynek során valamely (IV) képletű aldehidet (28 45 770 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) egy (V) általános képletű foszfonáttal, amelyben D, E és R4 jelentése az előzőekben megadott, protoneltávolító szer, így például nátriumhidrid vagy kálium-terc-butilát, jelenlétében valamely (VI) általános képletű ketonná (X =11) vagy brómozó szer, így például N-brómszukcinimid, jelenlétében (VII) általános képletű ketonná alakítunk. A ketocsoport cinkbórhidriddel vagy nátriumbórhidriddef való redukciója vagy alkilmagnéziumbromiddal vagy alkillítiummal történő átalakítás és ezt követő epimerszétválasztás után jutunk a (VII) általános képletű vegvületekhez. Az észtercsoportot ezután elszappanosítjuk káliumkarbonáttal metanolban, valamint adott esetben hidrogénezzük a kettőskötést vagy adott esetben dihidropiránnal éterezzük és ezt követően brómhidrogént hasítunk le például kálium-lcic-butilátta! diniétilszulfoxidban, a ketált felhasítjuk vizes ecetsavval, valamint adott esetben funkcionálisan átalakítjuk a szabad hidroxilcsoportokat, például dihidropiránnal való étcrezésscl és így a (Vili) általános képletű ketont kapjuk. A (VIII) általános képletű ketont egy (IX) általános képletű észterből, amelyben Rs, R9 és Rjo jelentése az előzőekben megadott, míg Rn valamely 1—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és lítium-diizopropilamídból előállított karbanionnal reagáltatjuk, majd elszappanosítjuk például alkoholos káliumhidroxidda! és így a (X) általános képletű savat kapjuk. A (X) általános képletű hidroxikarbonsavat dehidratizálóan dekarboxilezzük dimetilformamidacetáttal vagy arilszulfonsavkloriddal és piridinnel, majd a keletkező közbenső 13-taktoni ezt követően termikusán kezeljük és így a (II) általános képletű 5-fluor-oiefiuí kapjuk. Az (V) általános képletű foszfonátot önmagában ismert módon állítjuk elő, amely abban áll, hogy inetilfoszfonsav-dimetilészter-aniont valamely (XI) általános képletű észterrel reagáitatunk, e képletben D, E és R4 jelentése az előzőekben megadott, míg Rn valamely 1-5 szén atomos alkilcsoportot képvisel. Az észtert adott esetben a megfelelő malonsavészterből állíthatjuk elő (XII) általános képletű halogeniddel való alkilezéssel, e képletben Hal jelentése klórvagy brómatom, és ezt követő dekarboxilezéssel. A (XI) általános képletű észtert adott esetben (XJI1) általános képletű karbonsavból is előállíthatjuk, amelyben D jelentése a fenti, a (XII) általános képletű vegyülette! történő alkilezéssel és ezt követő észterezéssel. A (IX) általános képletű fluorészter előállítását önmagában ismert módon úgy végezzük, hogy 1,4-butándioft szelektíven szililczünk és ezt követően oxidálunk például Collins-rcagcnsse! vagy piridiniumdikromáttal és így a (XIV) általános képletű aldehidhez jutunk. Az aldehidet olefinezzük foszfonofluorecetsav-trietilészterrel, utána katalitikusán hidrogénezzük és így a (IX) általános képletű észtert kapjuk. Az (1) általános kcpletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és bronchusztágító hatással rendelkeznek, továbbá alkalmasak a trombocita-aggregáció akadályozására is gyógyszerkészítmények alakjában. így tehát ezek a vegyüietek, az új karbaciklin-származékok, értékes gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. Ezen túlmenően az (I) általános képletű hatóanyagok hasonló hatás-spektrum mellett — a megfelelő prosztaglandinokkal összehasonlítva — nagyobb fajlagosságot és mindenekelőtt jóval hosszabb hatásidőt mutatnak. A PGI2-vel összehasonlítva, ezek a vegyületek jóval nagyobb stabilitásukkal is kitűnnek. Az új prosztaglandinok nagy szövetfajlngossága megmutatkozik simaizomzatú szerveken, így például tengerimalac-csípőbélen vagy az izolált nvúltracheán végzett vizsgálatoknál, ahol jóval kisebb stimuláció észlelhető, mint az E-, A- vagy F-tlpusú természetes prosztaglandinok használatánál. Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinek jellegzetes tulajdonságait mutatják, így például csökkentik 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 65 4
