191111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-karbaciklinek előállítására
1 191 111 2 (XVI) szénláncú alkiléncsoport vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, E . -C=C- vagy -CH=C-CH3, I R4 1 4 szénatomos alkilcsoport és Rs jelentése hidroxilcsoport és abban az esetben, ha R2 hidrogénatom, akkor ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal alkotott sói. Az (I) általános képletű 5-fluor-karbaciklin-származékok gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A találmány 5-fiuor-karbaciklinek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 30 48 906 és a 29 !2 409 számú NSZK- beli nyílvánosságrahozatali iratokban (5E)- és (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2-analógok vannak leírva. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek elnevezése Morton és Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. Chem. 44, 2280 (!979)j. Ezeknek a vegyületeknek a szintézisénél mindig két kettőskötésű izomer keletkezik, amelyeket (5E) vagy (5Z) előtaggal jelölünk. E prototípusnak a két izomerjét a (XVII) és (XVIII) képletek írják le, mégpedig az első az (5E)-6a-karbaproszfaglandin-Ij, az utóbbi pedig az (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2. A prosztaciklinek és analógjaik nagyon széleskörű irodalmából tudjuk, hogy ebbe az anyagosztályba tartozó vegyületek biológiai és farmakoíógiai tulajdonságaik alapján az ember és az emlősök kezelésére alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Ilyen vcgyüleleket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek alkalmazása azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel ezek gyógyászati célokra rövid hatásidővel rendelkeznek. Valamennyi szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy a hatásidőt, valamint a hatásosság szelektivitását növelje. Azt találtuk, hogy amennyiben a karbaciklin 5-ös helyzetében levő hidrogénatomot fluoratommal helyettesítjük, hosszabb halásidől, nagyobb szelektivitást és jobb hatást érhetünk el. Ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények ezenkívül véredény tágításra, trombocitaaggregáció és a gyomorsavkiválaszfódás gátlására alkalmasak. Az 5-fluor-karbaciklin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben-O R, -CH2OH vagv képletű csoport, ^ORj amelyben R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos O II alkil- vagy -CH2 -C-fenil-csoport vagy O I! R] jelentése egy -C-NÍ1R3 képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkanoil-csoport vagy dihidroxi-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport, A jelentése transz-CH=CH— vagy —C=C— csoport, W jelentése hídroxi-metilén-csoport, P jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoport vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, E —C=C— csoportot vagv — CI1=C—CH3 csopor-I tot jelent, R4 14 szénatomos alkilcsoport és Rs hidroxilcsoport, és abban az esetben, ha R2 hidrogénatom, ide tartoznak az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal alkotott sói is. Az (1) általános képletű vegyületek mind az (5E)-, mind az (5Z)-izomcrckct képviselik. Az R2 alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 14 szénatomos alkilcsoportok lehetnek, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportok. R4 nikilcsoportokkcnt egyenes és elágazó láncú, 14 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba. Ilyenek például a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csopcrtok. Szabad savakkal (R2 = H) való sóképzéshez szervetlen és szerves bázisok egyaránt alkalmasak, így mindazok, ameiyek a szakterületen fiziológiailag elviselhető sók képzésére megfelelőnek elfogadott bázisok. Ilyenek pékiául az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium- és káüum-hidroxid, az alkáliföldfém-hidroxidok, így a kalcium-hidroxid, az ammónium-hidroxid, az aminok, így az etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz-(hidroxi-metil)-metil-amiu és hasonlók. A találmány szerint az (I) általános képletű 5-fluor-karbaciklin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R4, R5, A, W, D és E jelentése az előzőekben megadott, Rg, R9 és RJ0 pedig azonos vagy eltérő jelentésű lehet és egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, adott esetben a jelenlevő szabad hidroxilcsoportok megvédése után, a szililcsoportok iehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszés szerinti sorrendben az izomereket szétválasztjuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk és kívánt esetben az I -hidroxilcsoportot I-karboxiiesoporttn (R] = COOII) oxidáljuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk 5 10 !5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6b 2
