191110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13, 14-didehidro-karbaprosztaciklinek 15-cikloalifás származékai előállítására
11 191 110 12 ságra nézve megvizsgáltuk. A megfelelőnek talált plazmákat ezután egyesítettük és a kombinált PRP-ben meghatároztuk a vérleinezkék számát. Szükséges esetben ezt a vérlemezkékre nézve szegény, autológ plazmával (PPP = piatelet poor plasma) úgy korrigáltuk, hogy az egyesített PRP mikroliterenként 750,000 vérlemezkét tartalmazzon. A vérleinezkék aggregációját egy Elvi Mod. 840 aggrcgométcrre! vizsgáltuk, ezt hozzákapcsoltuk egv Servogor 2S Type RE 573 típusszámú kétcsatornás regisztráló berendezéshez. A reagenseket a következő sorrendben adagoltuk be az aggregométerbe: előbb 0,4 ml PRP, majd 0,08 ml élettani sóoldat, végül a vizsgálandó vegyidet 0,01 ml-nyi oldata, vagy ugyanennyi oldószer. Ezután 37 °C hőmérsékleten 5 percig inkubáltuk az elegyet és ekkor hozzáadtuk az aggregációt kiváltó szert (ADP, 0,4 pg/ml). Az aggregációs folyamatot az aggregációt okozó szer hozzáadása után 10 percen keresztül regisztráltuk, miközben a PRP-t 800 fordulat/perc sebességgel kevertük. A vizsgálandó vegvület valamennyi hígítását ugyanazzal a kombinált PRP-vel vizsgáltuk, ez általában 5-6 tengerimalac véréből készült. Az előbbi táblázatban szereplő adatok egyértelműen arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegvület aggregációt gátló aktivitása jelentősen felülmúlja a referenciavegyület ugyanezen tulajdonságát. Az (I) általános képletíí vegvületek ezen kiemelkedően magas vél lemezke-aggregációt gátló és aggregátumokat oldó hatása folytán az említett vegyületeket vérleinezkék aggregációjának gátlására, adhéziók csökkentésére, vérrögök keletkezésének megelőzésére és frissen képződött vérrögök feloldására lehet javasolni. A vérlemezkék aggregációját gátló hatáshoz még a koszorúserek relaxációját eredményező hatás is társul. Az (1) általános képlet fi vcgyiilelek ennélfogva például miokardiális infarktusok megelőzésére vagy kezelésére, illetve általában bármilyen trombózis kezelésére vagy megelőzésére, továbbá például ateroszklerózis, arterioszklerózis és leginkább hiperlipémia kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegvületek még bizonyos véredénvtágító hatással, vagyis hipotenzív hatással is rendelkeznek, ezért ezen vegyületeket artériás hipertenzió által okozott szindrómák kezelésére is fel lehet használni. Jóllehet az (I) általános képletű vegvületek elsősorban szelektív aggregációgátló és/vagy dezaggrcgáló szerként, továbbá járulékosan értágíló azaz liipotenzív — szerként hasznosak, a szóban forgó vcgyületek obstruktiv tüdőbetegségek, mint például a tüdőasztma, kezelésére is alkalmasak. Előnyös módon ki lehet használni a szóban forgó vegvületek fekélvellenes vagy szekréciót gátló hatását is. Mindezeket alátámasztja az a tény, hogy a vegvületek aktívnak bizonyultak az ébren levő vagy anesztetizált tengerimalacokon végzett brochodilatációs tesztben [Prostaglandins and Medicine vol 2. 459-466 (1979)], az etanollal, stresszel vagy acetilszalicilsavva! (ASA) kiváltott gyomorfekély, illetve az indometacinna! okozott bélfekély keletkezésének megelőzésében*, végül a gyomorsav kiválasztásának gátlásában, amit Shay és munkatársai módszerével vizsgáltunk. [Gastroenterology 26, 906 (1954)]. Amikor a találmány szerinti vegyületeket aggregációt gátló szerként vagy dezaggregációs szerként használjuk, úgy a gyógyszert valamelyik szokásos beadási módszerrel, ígv orálisan, intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan be lehet juttatni a szervezetbe. Veszély esetén előnyös az intravénás beadás. A napi dózis felnőtt emberek számára 0,005—10 mg/tskg között lehet. A pontos dózis függ a beteg állapotától, testsúlyától, életkorától, valamint a beadás módjától. Amennyiben a szóban forgó vegyületeket hipotenzív és értágító szerként használjuk, úgy mind az adagolás, mind a beadás módja nagyjából azonos az aggregáció gátlására irányuló alkalmazással. Obstruktiv tüdőbetegségek, mint például tüdőasztma kezelése céljából a találmány szerinti vegyületeket többféle módon adhatjuk be. Igv az orális alkalmazás tabletták, kapszulázott készítmények vagy bevonattal ellátott tabletták formájában történhet, de valamilyen folyékony gyógyszeralakot, mint például cseppeket vagy szirupokat is alkalmazhatunk. További beadási mód az inhaláció, ami történhet aeroszol formájában, vagy por I asz t ó készül ékkel való ködképzésre alkalmas oldattal; végül a por alakjában levő vegvület inszufflációját említjük, mint egy lehetséges badási módot. * [Gastrocnlerology 77 761 769 (1979) cs Prostadlandins and Medicine vol. 5, 131-139 ( 1080)j Felnőtt embereknek naponta 14 alkalommal 0,01 -4 mg/tskg gyógyszert adhatunk be, a pontos dózis a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függ. Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket asztma kezelésére használjuk, úgy azokat más anliaszlmatikumokkai is kombinálhatjuk. Ilyenek a szimpatikomimetikumok, mint például az isoproterenol, az ephedrin és a xantinszármazékok, mint például a theophyllin és az aminophyllin, valamint a kortikoszteroidok. Fekélvellenes és szekréciógálló szerként a találmány szerinti vegyületeket például intravénás infúzió vagy intravénás injekció formájában, továbbá szubkután vagy intramuszkuláris injekcióként adhatjuk be. Intravénás infúzió esetén a gyógyszer adagja 0,1 jug- 500 /ug/tskg/perc. A teljes napi adag mind infúziós, mind injekciós beadás esetén kb. 0,1 —20 mg/tskg leltet, ami a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függ. A rektális és az orális beadási mód is alkalmazható a fenti célok érdekében. A találmány szerinti vegvületek — így például az előbbiekben név szerint megnevezett speciális vegyiilet toxieitnsa elhanyagolhatóan alacsony, ennélfogva azokat teljes biztonsággal lehet terápiás célokra alkalmazni. Miként azt a korábbiakban leírtuk, a találmány szerinti vegvületek embereknek és állatoknak egyaránt beadhatók és a gyógyszert különféle úton-módon és formában lehet a szervezetbe bejuttatni. Igv például az orális alkalmazás tabletták, kapszulák vagy folyékony gyógyszerek formájában történhet. Lehetséges a rektális adagolás is szuppozitóriumok formájában. A parenterális alkalmazási mód szubku-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
