191097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-homo-9-oxa-ergolin-származékok előállítására
7 191 097 8 Közömbös atmoszférában 960 mg fémnátriumot feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk az 1. példa szerint ismertetett módon előállított izomerelegyből 3,5 g-ot és 50 ml etanolt. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott oldatot hűtés közben tömény sósavoldattal semlegesítjük. Így a lépés címadó vegyületét kapjuk. B. lépés: Észterezés Az A. lépés szerinti terméket 100 ml metilén-klorid és 20 ml metanol elcgyével felvesszük, majd az így kapott oldathoz 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 100ml, metilén-kloriddal készült diazometán-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át hűtjük, majd a fölös diazo-metánt ecetsavval elbontjuk. A reakcióelegyet 2 n nátrium-] udroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-ácetát 50:50 térfogatarányú elegyét használva. így 1,96 g mennyiségben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 80 °C körül van. A hidrokloridsó előállítása A kapott termékből 1,33 g-ot feloldunk 100 ml forró dietil-éterben, majd a kapott oldatot szűrjük, és 4 ml éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet kristályosodni hagyjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 1,25 g mennyiségben az előállítani kívánt 250 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk. Elemzési eredmények a Ci7H20N2O3 • HC1 (molekulasúly = 336,81) képlet alapján: számított: C%= 60,62, H% = 6,28, N% = 8,32, Cl%= 10,53; talált: C% = 60,7, H%=6,3, N%=8,3, Cl%= 10,6. 4. példa [5RS(5a,8/3,10/?)]-6-Metil-8-nietiltiometil-C-homo-9-oxa-ergolin és hidrokloridsója A. lépés: [5RS(5a,8/?,10/3)]-6-mctil-C-homo-9-oxaergolin-8-metanol-p-toluol-szulfonsavésztere 8,4 g, a 2. példában ismertetett módon előállított [5RS(5a,8/3,10/3)]-6-metil-C-homo-9 -oxa-ergolin-8-metanol 150 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 11,7 g tozil-klorid 75 ml piridinnel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumhidrögén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel felvesszük, majd elkülönítjük és dietil-étcrrel mossuk. így 10,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 152 °C. B. lépés: [5RS(5a,8/3,10/3)]-6-metil-8-metiltiometil- C-homo-9-oxa-ergolin és hidrokloridsója 100 ml vízmentes dimetil-acetamidot 50 ml metil-merkaptánnal elegyítünk, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük és ezután kis mennyiségben 10 g 50%-os vazelinolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá. Ezt követően az így kapott keverékhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk az A. lépésben kapott p-toluol-szulfonsavészter 5 gjából 50 ml dimctil-acctamiddal készült oldatot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd víz és jég elegyébe öntjük, a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etilacetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 2,85 g mennyiségben a 158 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk. 2,8 g-nyi mennyiséget feloldunk 100 ml metanolban, majd a kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez ezután 5 ml metanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A kivált hidrokloridsót elkülönítjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 2,1 g mennyiségben a célvegyület 245 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk. 5. példa /5RS(5a,8/3,10/3)/-6-MetiI-C-homo-9-oxa-ergolin-8-acetonitril és hidrokloridsója 5,5 g, a 4. példa A. lépésében ismertetett módon előállított p-toluol-szulfousavésztcr 55 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 12,75 g nátrium-cianid 25 ml víz és 50 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 16 órán át keverjük, lehűtjük és vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd elkülönítjük. így 3,3 g mennyiségben a 224 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk. Ezt azután feloldjuk 150 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez 5 ml metanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet lehűtjük. A kivált nyers hidrokloridsót kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 3 g mennyiségben a célvegyület hidrokloridsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 250 °C-nál nagyobb. 6. példa /5RS(5a,8/3,10/3)/-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-(N,N-dietil-karboxamid) és hidrokloridsója 3,1 g, a 3. példában ismertetett módon előállított /5RS (5a,8/3,10/3)/-6-metil-C-homo-9-oxa-ergoIin-8-karbonsav, 80 ml vízmentes dimetil-formamid és 80 ml vízmentes dioxán elegyét 10 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadjuk 3,2 ml tributil-amin és 1,7 ml klór-hangyasav-izobutilészter elegyét. Az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
