191097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-homo-9-oxa-ergolin-származékok előállítására
1 191 097 2 A találmány tárgya eljárás új C-homo-9-oxa-ergolin-származékok, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képlettel — a képletben Rí jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, vagy h-vel oxocsoportot képez, a ő-vel kettőskötést alkot, vagy hidroténatomot jelent, ha b R,-gycl oxocsoportot képez, b a-val kettőskötést vagy Rj-gyel oxocsoportot alkot, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R3 jelentése hidroxi-metil-, 1—5 szénatomot tartalmazó alkiltio-metil-, ciano-metil vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkanollal észterezett, vagy egy (V) általános képletű aininnal (ennek képletében R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) amidált karboxilcsoport — jellemezhetők. Az (I) általános képletben, illetve a továbbiakban az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport; az 1—5 szénatomot tartalmazó alifás alkanol előnyösen metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; míg az alkiltio-metilcsoport például n-propillio-metil-, ctiltiometil- vagy előnyösen metiltio-metilcsoport lehet. Az (I) általános képletben a szaggatott vonal arra utal, hogy a morfolinogyűrű és a benzociklohepténgyűríí közötti kötés transz-konfigurációjú. Természetesen mind a racém elegyeket, mind az optikailag aktív izomereket a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Az ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók közé tartoznak például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval, aszparaginsavval, továbbá alkán-szulfonsavakkal (például metán- vagy etán-szulfonsavval), arilszulfonsavakkal (például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavval) és aril-karbonsavakkal képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, illetve ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik, amelyek képletében a és b együttesen kellőskütést képez. A legutoljára említett vegyületek közül is külön megemlíthetjük azokat, amelyekben R] hidrogén-, klór- vagy brómatomot jelent, R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3 hidroxi-metil-, metiltio-metil-, ciano-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó lineáris alkanollal észterezett vagy R4 és Rs helyén 1—4 szénatomot tartalmazó lineáris alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű aminnal amidált karboxilcsoportot jelent. Különösen előnyös konkrét vegyületként említhetjük a következő vegyületeket. [5RS(5a, 8/3,10(3)]-6 -me til-C-h omo-9-oxa-e rgolin - 8-karbonsav etilésztcr; [5RS(5a,8/3,10/3)]-6-metil-C-hoino-9 -oxa-ergolin- 8-karbonsav-metilészter; [5RS(5a,8|3,10/l)]-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-metanol és ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói; [5RS(5a,80,lOj3)]-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-acetonitril. Itt említhetjük meg továbbá az itt ugyan fel nem sorolt, de a konkrét kiviteli példákban ismertetett vegyületeket. Az. (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése a korábban megadott és Alk jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — gyűrűzárásnak vetünk alá, majd egy így kapott (111) általános képletű termékből — a képletben R2 jelentése a korábban megadott és Alk jelentése a (11) általános képletnél megadott — a 80-izomert elkülönítjük, a 8a-izomert lúgos kezeléssel epimerizáljuk és az ezt követő savanyítással kapott savat észterezzük, egy kapott (I) általános képletű terméket — a képletben R2 jelentése a korábban megadott és Alk jelentése a (II) általános képletnél megadott -a) elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy b) halogénezőszerrel kezelünk, és egy így kapott (Ip) általános képletű terméket — a képletben Alk és R2 jelentése a korábban megadott és Rj jelentése klór- vagy brómatom — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk vagy R3 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó termékké redukálunk, melyet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítunk, vagy c) valamely (IA) általános képletű terméket elszappanosításnak vetünk alá, és egy így kapott (le) általános képletű intermedier vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R4 és R5 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és egy így kapott (IH) általános képletű terméket - a képletben R3 jelentése a korábban megadott jelentésű (V) általános képletű aminnal amidált karboxilcsoport — elkülönítünk, és kívájit esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy d) valamely (IA) általános képletű vegyületet redukálunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyületet elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy metán- vagy p-toluol-sz.ulfonil-kloriddal reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű Intermedier vegyületet — a képletben R6 jelentése metilvagy p-tolilcsoport - egy alkil-merkaptánnal ,vagy egy alkálifém-cianiddal reagáltatunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése alkiltio-metil- vagy ciano-metil csoport — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy e) valamely (IA) általános képletű vegyületet oxidálunk, és egy így kapott (IjJ általános képletű vegyületet — a képletben Alk jelentése a korábban megadott — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy redukálunk, és egy így kapott (IL) általános képletű terméket elkülönítünk, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
