191086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-propil]-4-gidroxi-4-fenil-piperidinek előállítására
5 191 086 6 állatok fájdalmainak enyhítésére. Ez igazolható a fenil-parakinonnal előidézett vonaglási teszttel egereken, mely az analgézia (fájdalomcsillapítás) szabványosított mérőmódszere [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1953)]. Az 1. Táblázatban található a találmány szerinti reprezentatív vegyületek, továbbá két referens anyag annlgetikus hatékonysága az ED50 értékkel kifejezve. Az ED50 érték jelenti azt a szubkután dózist, amelynek hatására a fenil-para-kinonnal előidézett vonaglás 50 százalékkal csökken. 1. Táblázat Vegyület Fájdalomcsillapító hatékonyság, (ED so mg/kg) l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-hidroxi-4-fcnil-piperidin 5,9 l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-(3-klór-fenil)-4-hidroxipiperidin-hidrogénklorid 0,8 l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-hidroxi-4-(4-mctoxi-fcnil)piperidin-hidrogénklorid 3,8 l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxipiperidin 6,2 1 -[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-hidroxi-4-(3-trifluor-metiifenil)-piperidin-hidrogénklorid LO propoxyphen (referens, vonatkoztatási anyag) 3,9 pentazocin (referens, vonatkoztatási anyag) 1,3 • A fájdalomcsillapítás úgy érhető el, hogy a találmány szerinti l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-hidroxi-4-fenil-piperidineket a kezelni kívánt egyénnek 0,01-50 mg/kg-testsúly napi adagban orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk. Különösen hatásos adag a 25 mg/kg-testsúly naponta. Nyilvánvaló azonban, hogy minden egyes beteg esetében specifikus dózistartományt kell beállítani az egyéni igénynek és azon személy megítélésének megfelelően, aki az említett vegyületeket adagolja, vagy ezt az adagolást ellenőrzi, önként értetődik továbbá, hogy a fentebb említett dózisok csak példaként szolgálnak, és semmiképpen sem korlátozzák a találmány körét vagy gyakorlatát. A találmány szerinti l-[3-/6-fluor-l,2-benzizoxazol- 3-ii)-propil]-4-hidroxi-4-fenil-piperidinek pszichózisok kezelésére is alkalmasak, amire rámutat az, hogy képesek meggátolni az apomorfmnal kiváltott kapaszkodás! jelenséget emlősállatokon. A pszichózisellenes hatást egerek kapaszkodásának mérésével értékeljük, hasonlóan ahhoz a módszerhez, amelyet P. Protais és munkatársai [Psychopharmacol. 50, 1 (1976)] és B. Costall [Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978)] írtak le. 23-27 gramm testsúlyú CK-1 hím egereket csoportosan helyezünk el standard laboratóriumi körülmények között. Az egereket egyénenként helyezzük dróthálóból készült ketrecekbe (ezekmérete 10X10X X25 cm, és egy órán át időt adunk az állatoknak arra, hogy környezetüket kiismerjék és ahhoz alkalmazkodjanak. Ezt követően apomorfint adagolunk szubkután úton 1,5 mg/kg mennyiségben. Ez az adag az összes állatokon 30 percen át tartó kapaszkodási jelenséget vált ki. Azon vegyületeket, amelyek pszichózisellenes hatékonyságát vizsgálni kívánjuk, 10 mg/kg szűrővizsgálati adagban, inlrnpcrilnncálisnn adagoljuk, 30 perccel az apomorfin beadása előtt. A kapaszkodás kiértékelése céljából három leolvasást végzünk: 10, 20 és 30 perccel az apomorfin beadása után. A kiértékelést a következő skála szerint végezzük: Viselkedési forma kapaszkodás közben Pontszám: Az egerek: 4 talppal a talajon (kapaszkodás nincsen) 0 2 talppal a falon (ágaskodás) 1 4 talppal a falon (teljes kapaszkodás) 2 Azokat az egereket, amelyek az apomorfin befecskendezése előtt is állandóan kapaszkodnak, a vizsgálatból kizárjuk. Ha az apomorfmnal előidézett kapaszkodási jelenség teljesen kifejlődik, akkor az állatok a ketrec falain függeszkednek, többnyire mozdulatlanul, hosszabb időn át. Szemben ezzel, ha a kapaszkodási jelenséget csupán mozgási stimulálással váltjuk ki, akkor ez általában csak néhány másodpercen át tart. A kapaszkodási jelenség pontszámozását egyénenként összegezzük (a legnagyobb pontszám egy egéren 6, három leolvasással összesen), és a kontrollcsoport összes pontszámút 100%-nak vesszük. [A kontrollcsoportnak szubkután úton adagolunk apomorfint, és az üres vivőanyagot (oldószert) adjuk intraperitoneálisan.] Lineáris regressziós analízis segítségével kiszámítjuk az ED50 értékeket 95%-os megbízhatósági határokkal. A 2. Táblázat mutatja egyrészt az l-[3-(ófluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-hidroxi-4-fenilpiperidinek, másrészt két összehasonlításul használt, referens pszichózisellenes hatóanyag pszichózisellenes hatékonyságát, az ED50 értékkel kifejezett formában. 2. Táblázat Vegyület Pszichózisellenes hatás, (EDS0 mg/kg) l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)piperidin 0,51 l-[3-(6-Fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-hidroxi-4-fenii-piperidin 9,6 1 -[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)pi peridin 0,56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 /' (30 65 4
