191086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-propil]-4-gidroxi-4-fenil-piperidinek előállítására
1 191 086 2 j - ■ -A találmány tárgya eljárás az (I) általánoské,;letű új l-[3-(6-íluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-hi Jroxi-4- fenil-piperidinek — e képletben X jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metiJ-csoport vagy halogénatom; Y jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azon megkötéssel hogy Y jelentése hidrogénatom akkor, ha X jelentése hidrogénatom, j—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoport, és Y jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport akkor, lia X jelentése halogénatom — továbbá e vegyiiletek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. E vcgyülctck alkalmasak pszichózisok kezelésére és fájdalomcsillapításra, akar önmagukban, akár kombinálva más, pszichózisok kezelésére, illetve fájdalomcsillapításra alkalmas hatóanyagokkal. Előnyösek azon (I) képletü vegyiiletek, melyek molekulájában X jelentése halogénatom, Y jelentése pedig hidrogénatom. Legelőnyösebbek azon származékok, melyek molekulájában a halogénatom a benzolgyűrű 4-helyzetében kapcsolódik. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-csoport, és ezekhez hasonló csoportok. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport megjelölés olyan, egyértékű helyettesítőre vonatkozik, mely éteres oxigé, nen át kapcsolódó alkilcsoportot tartalmaz, és az éteres oxigénnek szabad vegyértéke van. Ilyen csoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-csoport, és ezekhez hasonló csoportok. A „halogénatom” megjelölés klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot jelent. Azon találmány szerinti vegyiiletek, melyeknek nek valamely szimmetriaeleme hiányzik, optikai enantiomerek és ezek racemátjai formájában léteznek. Az optikai enantiomerek előállíthatok a megfelelő racém formákból az önmagukban ismert optikai rezolválási eljárásokkal, így például olyan diasztereomer sók elválasztásával, melyek egy aminbázisból, és egy optikailag aktív savból állnak. Az enantiomcrck előállíthatok továbbá optikailag aktív prekurzorokból (előanyagokból) is. Az (I) általános képletű, új l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-hidroxi-4-fenil-piperidinek előállíthatok úgy, hogy egy (II) általános képletű Grignard-reagenst — melynek molekulájában X es Y jelentése ugyanaz, mint fentebb — készítünk ismert módszerrel egy (III) általános képletű bróm-benzol-származékból — melynek molekulájában X és Y jelentése ugyanaz, mint fentebb — magnézium segítségével (a módszer leírását lásd például a következő helyen: M. S. Kharash: „Grignard Reactions of NonmetaUic Substances”, kiadó Prentice Hall, New York, 1954, II. fejezet), majd a (II) általános képletű Grignardreagenst a (IV) képletű l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol- 3-il)-propil]-4-piperidonnal kondenzáljuk alkalmas oldószerben. Ilyen oldószerek példáiként megemlíthetjük az éter-típusú oldószereket, ilyen a dielil-éter, dimetoxi-etán, l,l-dimetoxi-2-ctoxi-ctán, dioxán, tetrahidro-pirán és tetrahidro-furán. Előnyös a tetrahidro-furán használata. E kondenzációs reakció hőmérséklete nem kritikus. Kívánatos azonban a kondenzációt körülbelül —10 °C és körülbelül 40 °C hőmérsékleti határok között végezni, hogy az átalakulás sebessége megfelelő legyen. Előnyös e reakciót szobahőmérsékleten végrehajtani. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek egy más módszer szerint úgy is előállíthatok, hogy az (V') általános képletű 3-[3-halogén-propiI)-6- fluor-l,2-benzizoxazolt — a képletben Z jelentése halogénatom — (ennek szintézisét leírja az 1981. április 27-én benyújtott, 257 698 sorszámú egyesült államokbeli találmány bejelentés) kondenzáljuk a (VI) általános képletű, könnyen elérhető 4-hidroxi-4- fenil-piperidin-származékkal, melynek molekulájában X és Y jelentése a fenti. E kondenzációt célszerűen úgy hajtjuk végre, ahogy az (Vf) általános képletű halogén-vegyülelct a (VI) általános képletű piperidinszdrmazékkal savmegkötőszer, az átalakulást elősegítő anyag és alkalmas oldószer jelenlétében reagáltatjuk. A savmegkötőszerekre példaként említhetjük az alkálifém-karbonátokat és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, amilyenek például a lítium-karbonát, nátriumkarbonát, kálium-karbonát, továbbá lítium-hidrogénkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát. Előnyösen alkalmazható a káliumkarbonát és nátrium-hidrogén-karbonát. Az átalakulást elősegítő anyagok példáiként említhetjük az alkálifém-halogenideket, amilyenek például a nátriumjodid, kálium-jodid, nátrium-bromid és kálium-bromid. Előnyösen alkalmazható a kálium-jodid. E kondenzációhoz alkalmas oldószerek a protonmentes, poláris oldószerek, így például a dimetil-formamid, dimetilacetamid és hexametil-foszforsavamid. Előnyös a dimetil-formamid alkalmazása. E kondenzációs reakció hőmérséklete nem nagyon kritikus. Mindenesetre kívánatos a kondenzációt körülbelül 50 °C, és körülbelül 130 °C hőmérsékleti határok között elvégezni, hogy az átalakulás észszerű sebességét biztosítsuk. Előnyösen hajtható végre a reakció 70 °C és 110°C hőmérsékleti határok között. A (IV) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet a (VII) képletű, könnyen elérhető pipcridonnal kondenzáljuk, E kondenzációt célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az (V') általános képletű vegyületet savmegkötőszer, az átalakulást elősegítő anyag és alkalmas oldószer jelenlétében reagáltatjuk a (VII) képletű vcgyülettel. A savmegkötőszerek közül megemlíthetjük az alkálifémkarbonátokat és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, ilyenek például a lítium-karbonát, nátrium-karbbnát és kálium-karbonát, továbbá a lítium-lüdrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogénkarbonát. Előnyös a kálium-karbonát és nátriumhidrogén-karbonát alkalmazása. A kondenzációt elősegítő anyagok közül megemlíthetjük az alkálifémhalogenideket, így például a nátrium- és káliumjodidot, valamint a nátrium- és kálium-bromidot. Előnyös a kálium-jodid alkalmazása. Az alkalmas oldószerek közül említhetjük a poláris, protonmentes vcgyülctckct, így például a djmctil-formamitíot, dimetil-acctamidot és hexamctil-foszforsavamidot. Előnyös a dimclil-formaniid használata. .A kondenzáció hőmérséklete nem szorosan kritikus; kívánatos azonban a kondenzációt körülbelül 50 °C, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
