191084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzotiofének előállítására
5 191 084 6 sav. Például a termék izolálható hidrogén-kloridja formájában egyszerűen az acilezés katalizátora által képzett komplex megbontásához híg vizes sósav alkalmazásával. A találmány szerinti eljárás leírásában minden hőmérsékletértéket Celsius-fokban értünk. Minden mennyiség, arány, százalék, koncentráció súlyegységben értendő, hacsak másképp nem jelezzük. Ez alól kivételek az oldószerarányok, amik térfogategységben értendők. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen ismerte tjük. 1. Előállítás 6-metoxi-2-{ 4-metoxi-fenil)-benzo[b] tiofén 100 g 3-metoxi-tiofenolt, 31,9 g kálium-hidroxidot 300 ml vízben oldva hozzáadunk 750 ml denaturált clunoihoz.és a reakcióelegyet gőzfürdőn melegítjük. Ezután összesen 164 g a-bróm-4-metoxi-acetofenont adagolunk kis adagokban a reakcióelegyhez, és a beadagolás befejezése után az elegyet 10 percig hűtőfürdőben, végül három óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget kétszer vízzel, kétszer vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, végül kétszer vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk magnézium-szulfáton, leszűrjük, és bepároljuk vákuumban. 202 g nyers <*-(3-metoxi-fenil-tio)-4-metoxiacetofenont kapunk, amit metanolból átkristályosítunk, hexánnal mosunk, és í|y 158 g tisztított terméket kapunk, aminek op.-ja 53 C. A fenti közbenső termék 124 g-ját kis részletekben 930 g polifoszforsavhoz adagoljuk 85 °C-on. A beadagolás közben a hőmérséklet 95 °C-ra emelkedik, a keveréket után a 90 °C-on keverjük 30 percig, végül külső hűtés mellett még 45 percig keverjük. A reakcióelegyhez egy liter aprított jeget adunk, és egyidőben külső jeges hűtést alkalmazunk a sav hígítási hőjének elvezetése céljából. Még 500 ml vizet adunk az elegyhez, a kiváló világos rózsaszínű csapadékot leszűrjük és mossuk, először vízzel, majd metanollal. A szilárd anyagot 40°C-on vákuumban szárítjuk, 119 g nyers 6-metoxi-2-(4-mctoxi-fenil)benzo[b]tiofént kapunk. A nyersterméket metanolban feliszapoljuk, szűrjük, és hideg metanollal mossuk. A csapadékot ezután 4 liter etil-acetátból átkristályosítjuk, szűrjük, hexánnal mossuk, szárítjuk, 68 g kívánt közbenső terméket kapunk, op.: 187—190,5 °C. 1. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-/2-piperidino-etoxi/benzoil)-benzo[b]tiofén-bidroklorid Nitrogén atmoszférában 3 g 4-(2-piperidino-ctoxi)benzoesav-hidroklorid, 2 csepp diinetilformamid, 2,5 ml tionil-klorid és 40 ml klór-benzol elegyét felmelegítjük 70-75 °C-ra, és egy óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A felesleges tionil-kloridot és 15—20 ml oldószert ezután kidesztillálunk az elegyből. A maradék szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml diklórmetánt 2,7 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenii)-benzo[b]-tiofént és 10 g alumínium-kloridot adunk hozzá. Az oldatot egy óráig keverjük, ezután 7,5 ml etántiolt adunk hozzá, és további 45 percig keverjük. A reakcióelegyhez ekkor 40 ml tetrahidrofuránt adunk, majd 15 ml 20%-os sósavat, ami visszafolyatás melletti forráshoz vezető exoterm reakciót ad. Ezután 50 ml vizet és 25 ml telített sóoldatot adunk az elegyhez. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni keverés közben. A kivált csapadékot leszűrjük, mossuk 30 ml vízzel, 40 ml 25 % vizes tetrahidrofuránnal, végül 35 ml vízzel. A csapadékot 40 °C-on vákuumban megszárítjuk, 5,05 g nyersterméket kapunk, amit NMR spektruma (90 Milz, dcutcrokloroformos oldat) alapján azonosítunk: 1,7 (6H, m, N) CH2Cf/2(CH2); 2,6-31,1 (2n, m, NCH2): 3,5-4,1 (4H, m, NCH2); 4,4 (2H, m, OCH2); 6,6-7,4 (9H, in, aromás); 7,7 (2H, d, aromás, o-helyzelű a CO-lioz képest); 9,8 (211, m OH). 2. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-/2-piperidino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofén-hidroklorid Az 1. példa eljárása szerint 1,5 g 4-(2-piperidinoetoxi)-benzoesav hidrokloridból savkloridot készítünk. A savkloridhoz 30 ml diklórmetánt, 1,35 g 6-metoxi(2-/4-metoxi-fenil/-benzo[b]tiofént és 5 g alumíniumkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 óráig, majd 0,74 g lítium-jodidot adunk hozzá. A keveréket még egy óráig keverjük, majd 0,68 g etántiolt adunk hozzá, és további 30 percig keverjük 25—35 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 25 ml tetrahidrofurán, 5 ml 20%-os sósav, és 50 ml víz beadagolásával feldolgozzuk. Egy éjjelen át keverjük, majd leszűrjük. A csapadékot 45 ml vízzel, 40 ml dietil-étcrrel mossuk, vákuumban szárítjuk. A termelés 2,18 g, ami 90 Mllz NMR analízis alapján az 1. példában előállított termékkel azonos termék. 3. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)benzoilj-benzo [b] tiofén-hidroklorid A példa szerinti eljárást a 2. példa eljárásának megfelelően hajtottuk végre azzal a különbséggel, hogy 0,95 g lítium-bromidot alkalmaztunk a lítium-jodid helyett. A termék feldolgozása is a 2. példa szerint'történt. 2,6 g terméket kaptunk, ami 90 MHz NMR vizsgálat alapján azonos az 1. példa termékével. 4, példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)be nzoil/- be nzo t b ] tiofé n-hi drokl őri d A példa szerinti eljárást az alumínium-klorid beadagolásig a 2. példa eljárásának megfelelően végezzük. Ezután az elegyet 1,5 óráig keverjük, ekkor 0,81 ml etántiolt adunk hozzá, majd további 1,5 óráig keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja,hogy a dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
