191076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 191 076 6 Z jelentése oxigénatom és R4 jelentése hidrogénatom, Y és n jelentése a már megadott. Az éterképzést úgy folytatjuk le, hogy az (I) általános képletű karbinolvegyületet - a képletben X jelentése a >CHZR4 általános képletű csoport, ebben Z jelentése 5 oxigénatom, R4 jelentése hidrogénatom, Y és n jelentése a már megadott - (IV) általános képletű fenollal - a képletben R8 jelentése a már megadott — kezeljük aromás oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolbap, valamilyen foszfin, például trietil-foszfin, tri-11- 10 butil-foszfin, trifcnil-foszfin, valamint di(kis szénatomszámú alkil)-u/.o-dikarboxilát, például dimclil-azo-dikarboxilát, diétil-azo-dikarboxilát jelenlétében. Előnyös aromás oldószer a benzol. Előnyös foszfinvegyület a trifenil-foszfin, előnyös di(kis szénatomszámú)-azo-di- ^ karboxilát a dietil-azo-dikarboxilát. A reakcióhőmérséklet nem kritikus. Megfelelő átalakulás elérése céljából azonban célszerűen —15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5—10 °C hőmérsékleten dolgozunk. jq A tioétert úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű karbinolvegyületet — a képletben X jelentése a >CHZR4 általános képletű csoport, ebben Z jelentése oxigénatom, R4 jelentése fenilcsoport, Y és n jelentése a már megadott — (V) képletű fenil-tio-ftáiimiddel kezeljük aromás oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, valamilyen foszfinvegyület, például trietil-foszfin, tri-n-butil-foszfin vagy trifenil-foszfin jelenlétében. Előnyös - aromás oldószer a benzol, előnyös foszfinvegyület a trifenil-foszfin. Bár a reakció hőmér- gg sékietc alig kritikus, a reakciót célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Az olyan (I) általános képletű 3-[3-(l-heterociklo)propil]-l,2-benzizoxazol-származékokat, amelyeknek (I) 35 általános képletében Xjelentése a >CRiR2 általános képletű csoport — ahol Rí jelentése a fenti és R2 jelentése a (b) általános képletű csoport — ahol 40 R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport -Y jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1,2 vagy 3, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű 45 vegyületet — ahol a képletben Xjelentése a >CRjR2 általános képletű csoport — ahol Rj jelentése a fenti, R2 jelentése (1-4) szénatomos alkil)-karbonilcsoport - 50 Y jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1,2 vagy 3, alkanolban vagy alkanolok keverékében 0—50 °C hőmérsékleten alkálifém-bór-hidriddel redukáljuk. Az alkálifém-bór-hidridek közül megemlítjük a lítium-bór-hidridet, a nátrium-bór-hidridet és a kálium-bór-hidridct. Előnyös a nátrium-bór-hidrid. Az alkanolok közül megemlítjük a metanolt, az etanolt, az 1-propanolt és a 2-propanolt. Az alkanolok keverékei közül megemlítjük a metanol és etanol, az etanol és 2-propanol, a metanol és 2-propanol keverékét, a metanol és 2-propanol keveréke az előnyös. A redukció hőmérsékleteként a szobahőmérséklet előnyös. A találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-pro- g5 pd]-l,2-benzizoxazol-származékok fájdalomcsillapító hatásúak, mivel emlősök fájdalmát csökkentik. Ezt a hatást egerekben a fenil-para-kinon által előidézett vonaglási vizsgálatban határozzuk meg. Ez standard módszer a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729 (1957)]. Néhány találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását az I. táblázatban mutatjuk be. A hatást abban a szubkután dózisban fejezzük ki, amely a fenil-para-kinon által indukált vonaglást 50%-ban gátolja, azaz az ED50-értékben, valamint n íhány vegyület esetében az adott adagolásnál a vonaglás csökkenésében. í I. táblázat Vegyület Fájdalomcsillapító hatás ED50 (mg/kg) 1 [3-(6-fluor-l ,2-benz-Í2oxazol-3-il)-propil]-4-fenil-piperidin-hidroklorid 1,0 1 [3-(6-fluor-l,2-benz- Í7 oxazol-3-il)-propil]pipcridin-hidroklorid 0,6 1 [3-(6-fluor-l,2-benziz oxazol-3-il)-propil]pirrolidin-oxalát 1,2 1 [3-(6-fhior-l ,2-benzi70xazol-3-il)- propiljmorfolin-oxalát 2,2 l[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-2.3,4,5,6,7-hexahidro-azepin-oxalát 1,3 4 benzamido-l-[3-(6-fluor- 1 2-benzizoxazol-3-il)propilj-piperidin 0,6 1 ■ [3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4 (N-propionil-anilino)piperidin-hidroklorid 4,0 l'[3-(6-fluor-l,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]- 4 (4-fluor-benzoil)piperidin-hidroklorid 0,8 8-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-l,4-dioxa-8-azaspirot4,5]di kán-hidroklorid 1,4 l-[3-(6-fluor-l ,2-bénzizoxazol-3-il)-propil]- 4-(fenil-tio)-piperidinhidroklorid 4,4 2-[3-(6-fluor-1,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]- 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid 69% 20 mg/kg-nál l-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-h i drox i-pi pe ri di n 43% 20 mg/kg-nál l-{3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4
