191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 191 066. 2 A találmány szerinti előnyös vegyületek fenti csoportjában előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol A jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és különösen azok a vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. A jelen találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletü csoport jelentése (vv), (xx), (yy), (zz), (aaa), (bbb), (ccc), (ddd), (eee), (fff), (ggg), (hhh), (fii) vagy (jjj) képletü csoport. A találmány szerinti vegyületek ezen előnyös csoportján belül előnyösek azok az (1) általános képletü vegyületek, ahol A jelentése —(C’H2)n— általános képletü csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és különösen azok a vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. A jelen találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az (IB) általános képletü vegyületek, ahol az (IB) általános képletben R2 jelentése a fenti, és az (IB) általános képlet részét képező (g) általános képletü csoport jelentése (kkk), (111), (mmm), (nnn), (ooo), (ppp), (qqq), (rrr), (sss), (ttt), (uuu), (vvv), (xxx), (yyy), (zzz) képletü csoport, továbbá (aaaa) képletü csoport [ahol az ilyen csoportot tartalmazó (IB) általános képletü vegyidet deutérium-oxidban mint oldószerben felvett 'H-NMR-spektrumának jellemző csúcsai: delta: 1,23 (3H. d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H. q, J - 1,4, 8.9 Hz). 3,39 (1H. q, J = 2,7, 6,0) 4,07-4.68 (10H, m). 8,19 (1H, s)]; (aaaa) képletü csoport [ahol az ilyen csoportot tartalmazó (IB) általános képletü vegyület deutérium-oxidban mint oldószerben felvett 'H-NMR-spektrumának jellemző csúcsai : delta : 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H. s)]; valamint (bbbb), (cccc), (dddd), (eeee) vagy (ffff) képletü csoport. A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek azok az (1) általános képletü vegyületek, ahol az (I) általános képlet részét képező (g) általános képletü csoport jelentése (yy) képletü csoport. A találmány szerinti vegyületek fentiekben említett előnyös csoportján belül előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol A jelentése —(CH2)n— általános képletü csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és különösen azok a vegyületek, amelyek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. Az (I) általános képletű karbapenem-származékokat a (III) általános képletü, ahol R15 jelentése a fenti; továbbá, ahol R2 jelentése a fenti, azonban anionos töltéstől eltérő, vegyületekből kiindulva állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket például a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben [(7) képletű vegyület] és az 54 917 számú európai szabadalmi bejelentésben írták le, az ilyen vegyületeket az említett bejelentésekben ismertetett módszerekkel lehet előállítani. Az (I) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítását az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. Ezen eljárás egy másik változatát mutatja be a B-reakcióvázlat. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás első lépéseként a kiindulási (III) általános képletű vegyületet valamely semleges, szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban R°—L általános képletű reagensnek körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, ilyen R°—L általános képletű reagens például a p-toluolszulfonsav-anhidrid, p-nitro-benzolszulfonsav-anhidrid, 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsav-anhidrid, metánszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonsav-anhidrid, difenii-klór-foszfát, toluolszulfonil-klorid, p-brómbenzolszulfonil-klorid és más, hasonlók, ahol L jelentése valamely megfelelő lehasadó csoport, mint például toluolszulfoniloxi-, p-nitro-benzolszulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport vagy más, hasonló, a hasonló eljárásokban szokásosan alkalmazott, önmagában ismert lehasadó csoport. A (III) általános képletü köztitermék 2-es helyzetében a lehasadó csoportot célszerűen valamely bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin és más, hasonlók jelenlétében, körülbelül — 20 °C és +40 °C közötti, és legelőnyösebben körülbelül 0 °C hőmérsékleten alakítjuk ki. A (IV) általános képletű köztitermékben szereplő L lehasadó csoport lehet halogénatom is, ebben az esetben e halogénatomot úgy visszük be a molekulába, hogy a (III) általános képletü vegyületet valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy más, hasonlókban, valamely bázis, mint például diizopropi'-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében, valamely halogénezőszerrel, mint például trifenil-foszfin-dikloriddal, trifenil-foszfin-dibromiddal, trifenil-foszfitdibromiddal, oxalil-kloriddal vagy más, hasonlókkal reagáltatjuk. Kívánt esetben a (IV) általános képletü köztiterméket elkülöníthetjük, de általában elkülöjnítés és tisztítás nélkül, közvetlenül használjuk fel a következő reakciólépésben. Ezután a (IV) általános képletü köztiterméket önmagában ismert, helyettesítési reakcióban (VI) általános képletü köztitermékké alakítjuk. E célból a (IV) általános képletű köztiterméket valamely semleges, szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-aminopiridin jelenlétében valamely (V) általános képletű, ahol A jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és az (V) általános képlet részét képező (b") általános képletű csoport valamely aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely a gyűrűben egy kvaternerezhető nitrogénatomot tartalmaz, és amely gyűrű az A csoporthoz a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik, heteroarilcsoporttal helyettesített alkil-merkaptán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
