191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 191 066, 2 A találmány tárgya eljárás olyan új, (I) általános képletű, karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására, ahol a karbapenem-váz 2-es helyzetében levő helyettesítő valamely (a) általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, R2 anionos töltés, nitrobenzil- vagy 2^4 szénatomos alkenilcsoport, R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R15 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az (a) általános képlet részét képező (b) általános képletű csoport piridilcsoport, öttagú, 2-4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport vagy tiazolilcsoport vagy triadiazolilcsoport, amelyek e gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódnak az A csoporthoz, és amelyek adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubstituáltak, továbbá, amelyek gyűrűben levő nitrogén-atomját az R5 csoport kvaternerezi. Az irodalomból számos olyan ß-laktäm-szärmazék ismeretes, amely az (la) képletű karbapenemvázat tartalmazza. Az ilyen karbapenem-származékokról leírták, hogy baktériumellenes szerekként és/vagy a ß-laktamäz enzimet gátló szerekként használhatók. Az első ismert karbapenem-származékok természetes anyagok voltak. Ilyen volt például a Streptomyces cattleya tenyésztése útján kapott, (2) képletű tienamicin (3 950 357 számú amerikai szabadalmi leírás). A tienamicin egy különösen hatásos, széles spektrumú antibiotikum, amely figyelemreméltó mértékben hat különféle Pseudomonas-fajokra is, amely fajok a legtöbb ß-laktfimväzas antibiotikummal szemben ellenállóak. További, természetes eredetű, karbapenem-vázat tartalmazó vegyületek az olivánsav egyes származékai, mint például a 4 113 856 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (3) képletű MM 13 902 jelzésű antibiotikum; a 4 162 304 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (4) képletü MM 17 880 jelzésű antibiotikum; a 4 172 129 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (5) képletű, MM 4550A jelzésű antibiotikum, és a 4 264 735 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (6) képletű 890Á9 jelzésű antibiotikum. A természetes eredetű ilyen vegyületeken kívül leírták a (7) képletű dezacetil-890Alo jelzésű vegyületet (4 264 734 számú amerikai szabadalmi leírás), amelyet a megfelelő N-acetil-származék enzimatikus dezacilezése útján állítottak elő. Előállították a természetes eredetű olivánsav különféle származékait is, így például a (8) általános képletű, ahol —C02R, jelentése szabad, só vagy észter formájában jelenlévő karboxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és R2 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy R3O3S általános képletű csoport, ahol R3 jelentése valamely ion, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyületeket, lásd a 8885 számú európai szabadalmi bejelentést. A 4 235 922 számú amerikai szabadalmi leírás (lásd a 2058 számú európai szabadalmi bejelentést is) ismerteti a (9) képletű karbapenem-származékot, az 1 598 062 számú brit szabadalmi bejelentés pedig leírja, hogy egy Streptomyces-faj tenyésztéséhez használt táptalajból elkülönítették a (10) képletű vegyületet. Előállítottak a 6-os helyzetben helyettesítetlen karbapenem-származékokat is. így a 4 210 661 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (11) általános képletű, ahol R2 jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, vegyületeket, a 4 267 177 számú amerikai szabadalmi leírás a (12) általános képletű, ahol Rí jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, vegyületek előállításáról számol be, a 4 255 441 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (13) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R4 jelentése —NH —OnR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, és n jelentése 1 vagy 2, vegyületek előállítását, és a 4 282 236 számú amerikai szabadalmi leírás beszámol a (14) általános képletű, ahol Rl jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R2 jelentése cianocsoport, vagy —C02R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vegyületek előállításáról. A 4 218 463 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti azon (15) általános képletű karbapenemszármazékok előállítását, ahol a (15) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aralkenilcsoport, aralkinilcsoport, heteroarilcsoport, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport. E leírás nem ismertet olyan (15) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R8 helyén szereplő, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport (c) általános képletű csoport volna, ahol a (c) általános képletben A jelentése alkiléncsoport, és a (c) általános képletű csoport részét képező (b) általános képletű csoport valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely e gyűrűs csoport szénatomján keresztül kapcsolódik az A alkiléncsopoűhoz. A természetes eredetű tienamicin abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. Ezt az izomert, valamint a többi hét tienamicin-izomert totálszintézis útján elő lehet állítani, amint ezt a 4 234 596 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A tienamicin totálszintézisére szolgáló eljárásokat ismertetnek például a 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 és 4 290 947 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint a 7973 számú európai szabadalmi bejelentés í 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
