191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 14. példa ( 3 S-transz )-2-{3-f( Fenil-acetil) -amim ]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsav- (difenil-metil ) -észter A) 0-{l-[(Dífeníl-metoxi)-karbonil]- 1-metil-etil}-N-[N-a-(fenil-acetil)-L-teronil]-hidroxil-amin. Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a(benziloxi-karbonil)-L-szerint és a terc-butil(amino-oxi)-acetátot N-a-(fenil-acetil)-L-treoninnal és (difenil-metil)-(amino-oxi)-izobutirátta) helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 88 *C. B) (3S-íra/j.sz)-2-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-4-metiI-2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter. Az l.B) példa eljárását (I. módszer) követve, de az 0-[(terc-butoxi-karbonil)-metíl]-N-[N-a-(benzíloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint 0-{ 1 -[(difenil-rnetoxi)-karbonil]-l-metil-etil}-N-[N-a-(fenilacetil)-L-treonil]-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 78 °C (bomlás). 15. példa [3S(Z) ]-[3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil) - ( metoxi-imino ) -aeetil}-amino}-2-oxo-1 -azetidiniloxiJ- ecetsav-káliumsó 0,20 g (1,0 mmól) N-rnetíl-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (a továbbiakban MSTFA) adunk 0,20 g (0,5 mmól) [3S(Z)]-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-terc-butil-észter (lásd 1. példa) 5 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 0 “C-on. A keverést 0 °C-on 30 percig folytatjuk, és utána 0,10 g (0,5 mmól) (trimetil-szilil)-jodidot adunk hözzá. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízmentes dietil-éterrel oldjuk, és 0,5 ml metanolt adunk hozzá. A csapadékot 30 perccel később kiszűrjük, 5 ml jéghideg vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 1 n vizes kálium-hidroxid oldattal 6,5-re-állítjuk. A szuszpenzió HP-20 gyantán vízzel végzett fordított fázisú kromatografálása és a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja > 170 °C (bomlás). 16. példa [3S( R)J-[3-{[ {[ ( 2,3-Dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amim }-fenil-acetil]-amim/- 2-oxo-1- -azetidiniloxij-ecetsav-nátriumsó [3S(R)]-[3-{[{[(2,3-dioxo-4-etiI-l-piperazinil)karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino}-2-oxo-1 - azetidiniloxi]-ecetsav-terc-butil-észterről (lásd 3. példa) az észtercsoportot MSTFA és (trimetilszilil)-jodid alkalmazásával a 15. példában leírtak szerint eltávolítjuk. A nyers szililezett termék dietiléterben metanol segítségével végzett elbontása után 0,5 ml propilén-oxidot és jéghideg vizet adunk hozzá, és a pH-t 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. HP-20-on víz/aceton (8 : 4) eluálószerrel végzett kromatografálás után 230 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja > 160 °C (bomlás). 17. példa {3S-[3a(R),4$]}-[3-{[{[(2,3-Dioxo-4-etil-l-piperazinil) -karbonil]-amino }-fenil-acetil]-amino j-4- -metil-2-oxo-l-azetidiniloxi] -ecetsav-terc-butil-észter 1,53 g (4,2 mmól) (3S-ínmsz)-{3-[(Benziloxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-terc-butil-észtert (lásd 6. példa) oldunk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban. Hozzáadunk 1,4 g 10%-os palládiumosszén katalizátort, utána körülbelül 1 óra hosszáig hidrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton. Szűrés után hozzáadjuk 1,34 g (4,2 mmól) (R)-a-{[(2,3-dioxo-4-etil-lpiperazinil)-karbonil]-amino)-fenil-ecetsav, 0,70 g 1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,92 g (4,4 mmól) diciklohexil-karbodíimid 30 ml vízmentes dimetilformamidban 0 °C-on 30 percig reagáltatott elegyé", és az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát eluálószerrel kromatografáljuk. Az olajos terméket petroléterrel elegyítve kristályosítjuk. Kitermelés: 0,25 g; olvadáspont 103-110 °C (bomlás). 18. példa 13S-[ 3a(Z),4$] }-[3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil ) - -( metoxi-imino) -aeetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1- -azetidiniloxij-ecetsav-nátriumsó 0,43 ml (2,2 mmól) MSTFA-t adunk 0 °C-on 0,73 g (2,0 mmól) (3S-transz)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetídiniloxi}-ecetsavterc-butil-észter (lásd 6. példa) 20 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához. Az elegyhez 30 perctel később 0 °C-on 0,56 ml (4,4 mmól) (trimetil-sz lil)-jodidot adunk, és szobahőfokon még 30 percig keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Hozzáadunk 0,64 g (2,0 mmól) (Z)-(2- amino-4-tiazolil)-(metoxi-imíno)-ecetsav-(l-hidroxi-benztriazol)-észtert, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Áz oldószert vákuumban eltávolítjuk. Dietil-éter és jéghideg víz hozzáadása után a pH-t nátrium-hidrogén-karbonátta! 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. HP-20-on víz/aceton (8 :2) eluálószerrel kromatografálva 260 ír g cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
