191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 A találmány tárgya eljárás új ß-laktäm antibiotikumok és ilyen vegyületeket tartalmazó antibakteriális készítmények előállítására. Megállapítottuk, hogy a ß-laktäm mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel (vagy ennek észter-származékával vagy sójával). Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst (vagy ennek észterét vagy sóját) és a 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktämok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív baktérium ellen hatásosak, ß-laktäm antibiotikumokat ismertetnek a 2 716 677 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, valamint a 3 971 778, 4 172 199 és 4 152 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A jelen találmány szerinti ß-laktäm antibiotikumok az I általános képlettel ábrázolható vegyületek, valamint észtereik és sóik. Az I általános képletben és a leírás során használt jelképek jelentése a következő : Rj hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, benziloxi-karbonil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (amino-tiazolil)(1-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, alfa[4-(l—4 szénatomos alkil)-2,3-dioxo-piperazinokarbonil-amino]-fenil-(l-4 szénatomos alkil)karbonil-csoport, (amino-tiadiazolil)-(l-4 szénatomos aIkoxi-imino)-acetil-csoport, (amino-piridil)(1-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi-benziloxi)-karbonil-aminofenil-acetil-csoport, (amino-tiazolil)-[karboxi-( 1 -5 szénatomos alkoxi)-imino]-acetil-csoport, (aminotiazolil)-alfa-[(difenil-metoxi)-karbonil-(l-5 szénatomos alkoxi)-imino]-acetil-csoport, dihalogénpiridil-tio-acetil-csoport ; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük 1-4 szénatomos alkiltiocsoport és a másik hidrogénatom. Az I általános képletű vegyületek észterei az 1-7 szénatomos alkilészterek, difenil-metil-észterek, 2-8 szénatomos alkanoiloxi-metil-észterek, 2-5 szénatomos alkenilészterek, 2-5 szénatomos alkinilészterek, 3-6 szénatomos cikloalkilészterek, 3-6 szénatomos cikloalkil-( I —4 szénatomos alkil)-észterek, 1-4 szénatomos halogén-alkilészterek, (1-4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-(l-4 szénatomos alkil)-észterek, (3-6 szénatomos cikloalkoxi)karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-észterek és (3-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-észterek. Az I általános képletű vegyületek sói szervetlen és szerves bázisokkal képzett bázisos sók. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók (amelyek előnyösek), alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N'dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-D-glükaminnal, N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, gyógysze-2 r részetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésénél és tisztításánál. A sókat szokásos módon képezzük a termék szabad sav formájának a kívánt kationt szolgáltató megfelelő bázis egy vagy több ekvivalensével reagáltatva valamilyen oldószerben vagy olyan közégben, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben, és a vizet fagyasztva szárítással eltávolítjuk. A sót valamilyen oldhatatlan savval, például hidrogén formában lévő kationcserélő gyantával (például Dowex-50 polisztirol-szulfonsav gyantával) vagy valamilyen vizes savval semlegesítve, és valamilyen szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklórmetánnal vagy hasonlóval extrahálva a szabad savat kaphatjuk, és kívánt esetben más sóvá alakítjuk. Amint a leírás kezdetén említettük, az 1-helyzet- r ben az (a) általános képletű csoport valamilyen észterét tartalmazó ß-laktämok szintén a jelen találmány szerves részét képezik. Hidrolizálható észterek azok az észterek, amelyek in vivo a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatók; az ilyen észterek a megfelelő karbonsav antibiotikus hatását fejtik ki. A nem hidrolizálható észterek (olyan észterek, amelyek in vivo nem hidrolizálnak a megfelelő karbonsavvá) a találmány megvalósítása során intermedierekként használhatók ; ezek közül számosán antibiotikumként is hatásosak. Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst (vagy ennek valamilyen észterét vagy sóját) és a 3-helyzetben amino- vagy valamilyen acil-aminoszubsztituenst tartalmazó ß-laktämok legalább egy királis centrumot tartalmaznak - azt a (ß-laktämmag 3-helyzetében lévő) szénatomot, amelyhez az amino- vagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány tárgya az előbbiekben leírt olyan ß-laktämok előállítása, amelyekben a ß-laktämmag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6-helyzetében lévő szénatomjának konfigurációjával és a természetesen előforduló cefamicinek (például cefamicin C) 7- helyzetében lévő szénatomjának konfigurációjával. Az I általános képletű előnyös ß-laktämokra való tekintettel a szerkezeti képleteket úgy rajzoltuk meg, hogy a 3-helyzetben lévő királis centrum sztereokémiáját mutassák. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek az előbb leírt ß-laktämokat tartalmazzák. A ß-laktäm-mag 1-helyzetében (a) általános képletű szubsztituenst (vagy ennek észterét vagy sóját) * és a ß-laktäm-mag 3-helyzetében valamilyen acilamino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktämok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezettel szemben hatásosak. Az (a) általános képletű szubsztituens (vagy észtere vagy sója) lényeges a találmány szerinti vegyületek hatása szempontjából. A jelen találmány szerinti vegyületek emlős fajokban, például háziállatokban (így kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban) és emberekben bakteriális fertőzések (beleért-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
