191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 2 Az 5. példa a) pontja szerint előállított 3,6 g a-alkohol és 1,4 g kálium-karbonát elegyét 120 ml metanolban szobahőmérsékleten 16 óra hosszat argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd éterrel hígítjuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szobahőmérsékleten 16 órán keresztül 75 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) éleggyel keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül szűrjük és így etil-acetát-hexán (7 : 3) eleggyel 2,2 g ketont kapunk, olajos anyag formájában. Ezt a 2,2 g ketont 2,4 ml dihidropiránnal és 23 mg p-toluolszulfonsawal együtt feloldjuk 75 ml metilén-dikloridban és az oldatot 30 percig 0 °C-on keverjük. Éterrel végzett hígítás után híg nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g bisztetrahidropiranil-étert kapunk és a vegyületet további tisztítás nélkül feldolgozzuk. IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm. 5c) 2-{(E)-( 1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropirán-2- -il-oxi)-6-[ (E)-(3S,4RS)-4-metü-3-( tetrahidropirán-2-il-oxi ) -non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0 ]oktán-3-ilidén}~etán-l-ol 170 ml tetrahidrofuránban oldott 8,1 g foszfonecetsav-trietilészterhez 0°C-on hozzáadunk 3,5 g kálium-terc-butilátot, az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk az 5. példa b) pontja szerint előállított 9 g keton 90 ml toluollal készített oldatát és ezt a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt kevetjük. Ezután az elegyet 1000 ml éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül, hexán-éter (3 : 2) eleggyel szűrjük. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 8,2 g telítetlen észtert kapunk. IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968/cm. Az előbbi pont szerint előállított észterből 8 g-ot feloldunk 280 ml éterben és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten keverés közben részletekben 2,2 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. A reagens feleslegét ezután cseppenként hozzáadott etil-acetáttal megbontjuk, majd az elegyhez 12 ml vizet adunk és azt 2 órán át 22 °C-on keverjük. Ezt követően az elegyet szüljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán (3 : 2) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon kevésbé poláros vegyületként előbb 2,8 g 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4- metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-én-inil]biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag alakjában. IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm. 6. példa ( SE)-(16RS)-la,lb~Dihomo-16t20-dimetil-3-oxa-,'8,18,19,19-íetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 Az 5. példa szerint előállított 380 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 305 mg (5E)-(16RS)- 1 a, 1 b-dihomo 16,20-dimetil- 3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15- diacetátot kapunk. Ezután a védőcsoportok lehasításával 210 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3400 (széles), 2962, 2865, 1720, 1601, 9'10/cm. 7. példa ( 5E)-2-Dekarboxi-la,lb-dihonto-2-formil-20-metl-3-oxa-16,16-trimetilén-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin l2 0,9 g 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(É)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4- t rimetilén-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-etán-l-ólból indulunk ki (a vegyületet az 5. példa a)-c) pontja szerint 2-oxa-3,3-trimetilén-non-5- in-foszfonsav-dimetilészterből kiindulva állítjuk elő). Az eljárást az 1. példával és az 5. példával analóg módon valósítjuk meg. így színtelen olajos anyag formájában 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3610, 3400 (széles), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 7í) 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7~(Tetrahidropirán-2- il-oxi)-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo-[3.3.0] oktán-3-ilidén}-etán-l-ol 3 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6- ((E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-íl-oxi)-4,4-trimetilén-non- l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki és az 5. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. Az izomerek kromatografá lássál történő elválasztása során kevésbé poláros vegyületként előbb 470 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-1 -olt, majd színtelen olajos anyag formájában 690 mg cím szerinti terméket kapunk. IR: 3600, 3400 (széles), 2945, 2862, 1602, 972/cm. 8. példa (íE)-la,lb-Dihomo-20-metil-3-oxa-l6,16-trimetilén-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin l2 A 7. példa szerint előállított 400 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában ismertetett eljárást valósítjuk meg. Ennek során 295 mg (5E)-la,lbdihomo-20-metil-3-oxa-16,16-trimetilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
