191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 2 47. példa (5Z)-( 16RS)-la,lb-Dihomo-5-fluor-16-metil-3- -oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2~ ( 2,3-dihidroxi-propil) -amid 195 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16- -metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2-t feloldunk 5 ml acetonban, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 60 mg trietil-amint és 75 mg klór-hangyasav-izobutilésztert adunk. 20 perc múlva ehhez hozzáadagolunk 8 ml acetonban és 8 ml acetonitrilben oldott 260 mg l-amino-2,3-dihidroxi-propánt és a reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, metilén-dikloriddal hígítjuk, kis menynyiségü nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-diklorid - izopropanol (8 : 2) eleggyel végezzük. így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR: 3600, 3400 (széles), 2935, 1645, 974/cm. 48. példa ( 5 Z)-( 16 RS) - Ia,lb-Dihomo~5-fluor- 16-metil-3- -oxa-18,18,19,19-tetr adehidro~6a-karba-prosztag~ landin-l2-( 4-fenil) -fenacilészter 3 ml acetonban feloldunk 120 mg (5Z)-(16RS)- 1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t, majd az oldathoz 90 mg ű>-bróm-4-fenil-acetofenont és 1 ml trietil-amint adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 100 ml étert adunk hozzá, két ízben 10-10 ml vízzel kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az anyagot szilikagéllemezeken végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e művelet során futtatószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ilyen módon 128 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. IR: 3610, 2940, 1740, 1703, 1602, 974/cm. 49. példa (5E)-( 16RS)-la,lb-Dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 írisz- (hidroxi-metil) -amino-metánnal képezett sója 185 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dibomo-16-metil-3- oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 35 ml acetonitrillel készült oldatához 70 ’C hőmérsékleten hozzáadagolunk 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt, 0,2 ml vízben oldva. A reakcióelegyet keverés közben lehűlni hagyjuk. 16 óra múlva az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Ilyen módon viasszerű massza formájában 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3300 (széles), 2930, 1720, 970/cm (KBr-ben). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok - ebben a képletben Rx jelentése hidrogénatom vagy egy—OR2 általános képletű csoport - ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy -(4-fenil)-fenacil-csoport vagy R, —NH2-csoport vagy —NH-dihidroxipropilcsoport, n értéke 3, X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, A —CH=CH—, vagy —C=C— csoport, W jelentése hidroximetiléncsoport, D jelentése ciklopropil-metil-csoport vagy 1-5 szénatomos telített alkiléncsoport, E jelentése —O^C— csoport vagy —CH=C(CH3)-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R, hidroxilcsoport, továbbá Rj hidroxilcsoport (vagyis az —OR2 általános képletű csoportban R2 - H) jelentése esetén az (I) általános képletű savak fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R4, Rs, A, W, D és E jelentése a tárgyi kör szerinti, a vegyületben lévő szabad hidroxilcsoport(ok) adott esetben történő megvédése után valamely bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogén-ketállal - ebben a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Rg és R,, 1-10 szénatomos aljcilcsoportot vagy R„ és R, együtt egy 2-10 szénatomos gyűrüképző csoportot képvisel és n értéke a tárgyi kör szerinti - éterezünk és a ketált valamilyen savval hasítjuk, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol Rt jelentése hidrogénatom és n értéke X, A, W, D, E, R* és R, jelentése a tárgyi kör szerinti - az aldehidcsoportot oxidáljuk és/vagy. a szabad karboxilcsoportot észterezzük és/vagy a hidroxil-védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, vagy egy karboxilcsoportot amidálunk, vagy egy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható bázissal sóvá alakítunk át. 2. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő, továbbá hörgőtágító, értágító, a trombociták aggregációját gátló és a gyomorsav szekrécióját csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy R2 hidrogénatom jelentése esetén ezen vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható bázisokkal képezett sóit - az (I) általános képletben R,, R2, R3, n, X, A, W, D, m, E, R4, Rs, R* és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott - a galenusi gyógyszerkészítmények előállitásánál szokásosan használt segédanyagokkal, továbbá adott esetben más - de szinergetikusan nem ható anyagokkal, így ß-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-2- dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-2-formiI-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
