191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 053 2 r i A (VII) általános képletü kiinduló anyagok jellemző példái (D: (IV) általános képletű csoport) P n Konfigu....... ... ....... . sorsza- n R8 ráció B Fiz kai jellemzők Triviális név ma a) 2 ch3 endo O op. 59-61 °C tropin b) 2 ch3 exo O op. 105-107 °C pszeudotropin c) 2 ch3 endo NH forráspont 82°/ (15.1102 Pa tropinamin d) 2 ch3 exo NH forráspont 75°/ 0,7:vl02Pa pszeudotropin-amin e) 3 r*> X u endo NH forráspont 115°/ 12,4-102 Pa 13 3 ch3 endo O amorf4 g) 3 benzil endo O op. 69-70 °C+ h) 2 n-C3H7 endo O olaj szerű4 4 * Úgy állítjuk elő, hogy a ketont nátrium-(tetrahidro-borát)-tal redukáljuk, és az izomereket elválasztjuk. + A keton nátrium-(tetrahidro-borát)-os redukciójával állítjuk elő (főtemék). ♦ i) N-Metil-10-aza-biciklo[4.3.1 ,]dec-8-il-amin előállítása (kiinduló anyag például a B-35. példában) 15 g nátriumot ugyanúgy reagáltatunk, amint azt 25 aj) példában leírjuk, 9,69 g lO-metil-10-aza-biciklo[4.3.1]-dekán-8-on-oxim-acetáttal (ennek olvadáspontja 253-253,5 °C, előállítása ugyanúgy történik, amint azt az A-l. példa b) lépésében leírtuk). A szokásos feldolgozás után a cím szerinti terméket 30 olajszerű formában kapjuk, forráspontja 105 °C/ 0,01 x 104 Pa. ’H-NMR (200 MHz): 3,27-3,04 (multiplen, 2H, HC-(l)- és H-C(6); 2,59 (szingulett, 3H, H-C(ll), , 2,01-1,49 (multiplen, 13H 6*2H-C és H-C(8); 35 1,24 (szingulett, 2H; 2H 'N, D20-val cserélhető); l3C-NMR (25,2 MHz): 56,41 (d/ dublett), 42,85 (kvadruplett C-l 1), 41,44 (dublett), 37,13 (triplett, C-7 és C-9), 32,54 (triplett, C-2 és C-5) és 24,88 (triplett C-3 és C-4). 40 Nézetünk szerint a termék exo-konfigurációjú. j) N-Metil-10-aza-biciklo[4.3.1]dekán-8-ol előállítása (kiinduló anyag például a B-36. példához) 5 g apróra vágott nátriumot adagolunk 3,5 g 45 8-metil-10-aza-biciklo[4.3. l]dekán-8-on 100 ml vízmentes n-butanollal készült oldatához. A keveréket visszafolyató hütő alatt egy órán át forraljuk, utána lehűtjük, és tömény sósavval 2-es pH-ig savanyítjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a ma- 50 radékot nátrium-hidroxiddal felvesszük, majd kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és desztilláljuk. így a cím szerinti termékhez jutunk, forráspontja 90-95 °C/0,32 Pa. 'H-NMR (200 MHz): 4,07-4,23 (multiplen, 'H- 55 C-(8) félszélessége körülbelül 20 Hz); 3,63-3,69 (triplett, 0,33 H, J = 7 Hz, HO-C-(8), az egyik izomer D20-val cserélhető), 2,13-1,38 (multiplen, 12H, 6 x CH2). "C-NMR (25,2 MHz): 63,10 (dublett C-8), ßo 56,80 (dublett C-l és C-6), 43,13 (kvadruplett, NCH3), 36,30 (triplett C-7 és C-9), 34,80 (triplett, C-2 és C-5), 25,04 (triplett C-3 és C-4). Nézetünk szerint a termék exo-konfigurációjú. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai szempontból hatásosak, igy gyógyszerként, például terápiás célra használhatók. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek szerotonin M-receptor antagonista hatással rendelkeznek, ami standard vizsgálati módszerekkel igazolható. Az egyik vizsgálatot például Riccioppo Neto vizsgálati eljárásának alapelvei szerint végeztük [European Journal of Pharmacology 49, 351 (1978)] olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik a mielinhüvelyes idegrostokban („A” rostok) és a kisméretű, nem-mielines rostokban („C” ros ok) keltett akciós potenciálok megkülönböztetését, B. Oakley és E. Schater leírása szerint (Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, kiadó: University of Michigan Press 1978, 85-96. old ). E vizsgálat során megfigyeltük, hogy a találmá ly szerinti vegyületek gátolják a szerotoninnak azt a hatását, amely a nyúlból izolált bolygóideg (neivus vagus) akciós potenciálja amplitúdójának csökkentésére irányul. A szerotonin szelektíven a „C rostokra fejti ki hatását, és az e rostokban fellepő akciós potenciál amplitúdóját a dózissal arányosan csökkenti. A szerotonin e hatását nem gátolják az olyan ismert szerotonin-antagonisták, mint például a metitepin, a metizergid és a BOL-148 jelű vegyület, amelyekről azt állítják, hogy a szerotonin D-receptorokat gátolják, az M- receptorokat azonban nem [Gaddam és Picarelli, Brit. J. Pharmacol. 12, 323 (1957)]. Úgy látszik tehet, hogy a szerotonin a „C” rostokon továbbított akciós potenciál amplitúdóját az ezen idegrostokon elhelyezkedő szerotonin M-receptorok közvetkésével csökkenti. E vizsgálatot úgy végezzük, hogy az ideg előkészítése után szeroloninnal (10 7 - 5 x 10 6 mól koncentrációban) dózis-hatás görbét veszünk fel. A szerolonint kimossuk, és amidőn a „C" rost akciós potenciálja eredeti amplitúdóját elérte, a talá'mány szerinti vegyületet körülbelül 10 16 móltól körülbelül 10~6 mólig terjedő koncentrációtartományban az ideggel 30 60 percig előinkubáljuk. Ezután különböző koncentrációkban (10~7 - 104 11
