191038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo-kinazolinok előállítására
1 191 038 2 gyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletű antranilsav-származék és a (III) általános képletű szénsav-észter helyett közvetlenül egy (VI) általános képletű izatosavanhidrid-származékot viszünk reakcióba. Ha kiindulási anyagként például antranilsavszármazékot, klór-szénsav-fenilésztert és etiléndiaminot alkalmazunk (a eljárás), a reakciótípus az A) reakcióvázlattal analóg. Az R, helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R, helyén hidrogénatomot hordozó az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet a szokásos módszerrel utólag alkilezünk. Amennyiben 5-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[l,2-c]-kinazolinból és allil-bromidból indulunk ki, a reakciót a B) reakcióvázlat mutatja. Ennek az eljárásnak egyik változatát (alkilezés fázistranszfer körülmények között), a c) eljárást a C) reakcióvázlat mutatja be. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az aromás kémiában szokásos elektrofil szubsztitúciós reakciók segítségével a benzolgyűrűben szubsztituált vegyületekké alakíthatjuk. Ennek egy példáját a D) reakcióvázlat mutatja be (e) eljárás). A (II) általános képletű antranilsav-származékok és a (III) általános képletű klór-szénsav-észterek reakciója inert aprotikus oldószerekben savmegkötőszer hozzáadása mellett folyik le. Oldószerként a következőket említjük : kloroform, metilén-klorid, tetrahidro-furán, dioxán, dietil-éter, benzol és toluol. Savmegkötőszerként előnyösen tercier-amint, például trietil-amint használunk, de alkáli-karbonátok vagy alkáli-hidrogénkarbonátok is adagolhatok. A reakció - 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, főként az oldószer forráspontján vitelezhető ki. Előnyös a 10 °C és 150 °C közötti, főként a szobahőmérsékletnek megfelelő reakcióhőmérséklet. A reakció befejeződése után az oldószert lehajtjuk, vagy ha a reakciótermék az alkalmazott oldószerben nehezen oldható, a reakcióterméket szűréssel választjuk el. Ezt követően víz hozzákeverésével eltávolítjuk a sókat és a közbenső terméket megszárítjuk. A további reagáltatást valamely (IV) általános képletű diaminjial, a diaminnak - mint oldószernek - a feleslegében vitelezzük ki. Azonban végbemegy a reakció a pontosan adagolt diamin-mennyiség mellett hozzáadott inert aprotikus oldószerben is. A reakció szobahőmérséklet és 150 “C között, előnyösen 60 °C és 100 °C között megy végbe. Ezt követően rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk a fölösleges amint és/vagy oldószert, majd a maradékot inert, magas forráspontú oldószerrel felvesszük. Oldószerként előnyösen tetralint használunk. A reakcióelegyet 150 "C és 250 °C közötti, előnyösen 180 °C és 210 °C közötti hőmérsékletre hevitjúk, miközben a víz, maradék diamin és oldószer, például tetralin elpárolog. Az olyan vegyületeket, melyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom, valamely R'-Z általános képletű alkilezőszerrel, valamely anionképző vegyülettel, például nátrium-hidriddel inert aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acet-amidben, dimetil-szulfoxidban vagy hexámetil-foszforsav-triamidban alkilezzük. Az anion 0 °C és 100 'C közötti, előnyösen 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten képződik. Az anion az alkilezőszerrel 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten lép reakcióba. Az alkilezést kivitelezhetjük kétfázisú rendszerben is a fázistranszfer-katalízis körülményei között. Az egyik fázis inert, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például metilén-klorid, benzol vagy toluol, a másik a vizes fázis, amelyben egy erős szervetlen bázist oldottunk fel. A vizes fázis például lehet 5-40 s%-os vizes nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid, előnyösen 10-20 s%-os nátrium-hidroxid-oldat. A reakciót 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Fázistranszfer-katalizátorként valamely kvaterner ammóniumsót, például tetra-n-butil-ammónium-bromidot vagy benzil-trin-butil-ammónium-bromidot használnak. A használt antranilsav-származékok, klór-szénsav-észterek, diaminok, valamint reaktív alkilezőszerek ismertek, vagy az irodalomból ismert módszerekkel elöállíthatók (lásd Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, 2. kiadás, III. kötet, 6. rész, 49. old.; Houben-Weyl, 4. kiadás, 7/4. kötet, 30. és 31. old.; Houben-Weyl, 4. kiadás, 8. kötet, 75. old.; Houben-Weyl, 4. kiadás, 11/1. kötet; Houben-Weyl, 4. kiadás, 5/4. kötet; Houben-Weyl, 4. kiadas, 9. kötet, 388. és 389. old ). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek meglepő módon számos előnyös gyógyászati hatást mutatnak, legfőképpen a vérkeringést befolyásolják. Kissé részletesebben kifejtve, az izolált szívizom-preparátumon e vegyületek nagymértékben növelik az összehúzó erőt (pozitív inotrop hatás), in vivo használatuk pedig a bal szívkamra összehúzódási sebességének, valamint a szívverési térfogatnak és percenkénti szívtérfogaînak a jelentős növekedéséhez vezet a vérnyomás egyidejű emelése nélkül. Ezért elsősorban a szívelégtelenség kezelésére alkalmasak. A technika mai állása alapján nem lehetett arra következtetni, hog> e vegyületek a vérkeringésre ilyen előnyösen hatnak. A találmány tárgyát képezi továbbá a gyógyászati készítmények előállítása, melyek nem toxikus, inert gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok és/ vagy segédanyagok mellett a találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több vegyületet tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket adagolási egységek formájában készítjük. Ez azt jelenti, hogy az egyes készítmények, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok és ampullák a szükséges egyszeri dózis tört részét vagy többszörösét tartalmaznák. így például az adagolási egységek az egyszeri dózis egy-, kettő-, három- vagy négyszeres 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
