191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 mazó oldószerekből lehet kristályosítani vagy átkristályosítani. Ezekben az esetekben hidrátvíz képződik. A jelen találmány sztöchiometrikus hidrátok, valamint változó mennyiségű vizet tartalmazó vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyek például iofdizálásos módszerekkel állíthatók elő. Az 1-helyzetben szulí'onsav-só szubsztituenst és 3- helyz.etben amino- vagy acil-amino-szubsztituenst tartalmazó (3-laktámok legalább egy királis centrumot tartalmaznak - azt a szénatomot (a (3-laktám mag 3- helyzetében), amelyhez az amino- vagy acil-aminoszubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány olyan előbb leírt (3-laktámok előállítására irányul, amelyekben a (3-laktám mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája hasonló, mint a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6-helyzetben lévő szénatom konfigurációja és mint a természetesen előforduló cephamicinek (például cefamicin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációja. Tekintettel az (l) és (la) általános képletű előnyös (3-laktámokra, a szerkezeti képleteket úgy fordítottuk el, hogy a 3-helyzetben lévő királis centrum sztereokémiája látsszék. A nomeklatura megállapodás szerint olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek S-konfigurációjúak, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, és olyan (1) és (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése alkoxi-csoport, R-konfigurációjúak. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan rácéin keverékek is, amelyek a fent leírt (3-laktámokat tartalmazzák. A (3-laktám mag J -helyzetében szulfonsav só szubsztituenst és a (3-laktám mag 3-helyezetében atninovagy acil-amino-szubsztituenst tartalmazó (3-laktámok hatásosak egy sor gram-negatív és gram-pozitív szervezettel szemben. A szulfonsav-só szubs/.tituens nélkülözhetetlen a jelen találmány szerinti vegyületek hatásossága szempontjából. Az olyan vegyületek, amelyekben R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy alkü-, különösen metil-csoport, különösen hasznos hatást fejtenek ki. A jelen találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket) leküzdésére használhatók emlős fajokban, így háziállatokban (például kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben. Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdése céljából valamely jelen találmány szerinti vegyületet emlősnek körülbelül 1,4 mg/kg/nap-tól körülbelül 350 mg(kg|nap-ig, előnyösen körülbelül 14 ing/ kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig teijedő menynyiségben kell beadni. Minden olyan beadási mód, amelyet a múltban már használtak penicillineknek és ccfalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására, használható a jelen találmány szerinti (3-laktámok új családjának alkalmazására is. Ilyen beadási módszerek szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként. A jelen találmány szerinti (3-laktám termékeket általában valamilyen szulfonsav szubsztituensnek (szulfo-csoport, -SO3—) a (3-iaktám-mag 1-helyzetében lévő nitrogénatomra való bevitelével állítják elő. Ez a szulfonálási reakció könnyen végrehajtható a (3-laktám valmilyen kén-trioxid komplexszel vagy ekvivalens mennyiségű szulfonáló reagenssel, például valamilyen klór-szul fonattal való reagál tatásával. A legáltalánosabban használt kéntrioxid-komplexek, dimetil-formamid/kén-trioxid, és pikolin/kén-trioxid. Előre elkészített komplex használata helyett a komplex in situ is készíthető, például klór-szulfoniltrimetil-szilil-észtert és piridint használva reagensekként. A szulfonálás más módon is végezhető valamilyen intermedier vegyület útján, például először a (3- laktám mag nitrogénatomjának szililezéxéve! és utána a szililezett vegyületet (trimetil-szilil) -klór-szulfonáttal vagy valamilyen hasonló reagenssel végzett szilil kicserélődési reakciónak alávetve. A szililező reagensekre példák: monoszilil-trifluor-acetamid, trimetilszilil-klorid) trietil-amin és bisz(triinetil-szilií)-trifluoracetamid. ^ szulfonálási reakciót általában valamilyen szerves oldószer, például piridin vagy szerves oldószerek elegyének, előnyösen valamilyen poláros oldószer, például dimetil-formamid és valamilyen halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán elegyének jelenlétében végezzük. A szulfonálási reakcióban kezdetben keletkező termék a szulfonált (3-laktáin valmilyen sója. Ha piridin/ kén-trioxid a szulfonáló komplex, akkor a kezdetben keletkező termék a szulfonált (3-laktám piridinium-sója, ahol a (dd) általános képletben M+jelentése piridiniuirt ion. Ezek a komplexek szokásos módszerek (például ioncserélő gyanták, kristályosítás vagy ionpár extrák - ció) alkalmazásával átalakíthatok más szulfonsavas sókká. Ezek az átalakítási műveletek a termékek tisztításában is használhatók. Főleg a következő módszerek használatosak: a piridiniutn-só átalakítása a káliumsóvá kálium-foszfát vagy kálium-etil-hexonoát segítségével: a piridiniumsó átalakítása a tetrabutil-ammőniumsóvá tetrabutil-ammóniunvhidrogén-szulfát segítségével: vagy a piridiniumsó átalakítása kettős ionná (ahol M jelentése hidrogénatom) hangyasav segjtségével. Megjegyzendő, hogy a szulfonálási reakció, amelynek segítségével a szulfocsoportot a (3-laktám-mag nitrogénatomjához kapcsoljuk a szintézis különböző szakaszaiban végrehajtható, beleértve a (3-laktám-mag kialakítása előtti szulfocsoport-bevitelt is, amely eljárást alább szemléltetünk. A szulfonálási reakciót az előbbiekben leírt oldószerek jelenlétében végezzük, és általában szobahőmérsékleten. Ha aminocsoport vagy jelen, előnyös védett aminocsoporttal végrehajtani a reakciót. Ha például benziloxi-karbonil-védőcsoportot használunk, akkor a szulfonálási reakció az [A] reakcióvázlattal szemléltethető. Az aminocsoport védésére más védőcsoportok is használhatók, például a terc-butoxi-karbonilcsoport, valamilyen egyszerű acilcsoport, például acetil-, benzcil- vagy fenil-acetil-csoport, trifenil-metilcsoport, vagy az aminocsoportot azido-csoporttá alakítjuk. A kívánt Rj acilcsoport azután valamilyen szokásos adle zési reakcióval vihető fel. Valamely (III) általános képletű vegyületnek (I) általános képletű termékké való átalakítására alkalmas acilezésí módszer például valamilyen Ri~OH általános képletű karbonsavval vagy megfelelő karbonsavhalogeniddel vagy karbonsav-anhidriddel végzett reagáltatás. Ha R2 jelentése alkoxi-csoport, az acilezés legjobban valamilyen sav-klorid vagy sav-bromid használatával végezhető. A karbonsavval történő reagáltatás legkönnyebben valamilyen karbodiimid, például 91.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
