191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 F/ /3S-transz-/-4-metil-2-oxo/-3-(jbenziloxi-karbonilamino)-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 600 nig /3S-transz/-3-(/benz.iloxi-karboniI/-ainino)-4-meti]-azetidinont oldunk 2 ml dimetil-formamidban és lehűtjük 0°C-ra, majd 4 ml 0,8 mólos dimetil-formamidos kén-trioxid oldatot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 1 órát kevertetjük, majd 80 ml hideg 5,5 pH-jű 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük. Az oldatot 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk (elöntjük), majd 868 mg /tetrabutil-amniónium/-liidrogén-szulfátot adunk hozzá. A kapott oldatot 4x75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget 8%-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. G/|3S-(3o!/Z/, 40)j-3-((/2-amino4-tiazolil/-a-ft 1 -/difenil-metoxi-karbonil/-1 -inetil-etoxi)-iminoj -aceiil)-aminöj-4metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-kaliumsó. 1,54 g /3S-transz/4-metil-2-oxo-3-(/benzi]oxi-karbonil/-amino)-l-azetidin-szulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só 45 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hidrogéngáz atmoszférában 2 órát keverjük 800 mg 10%-os palládiumos csontszénnel. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet körülbelül 16 órát kevertetjük 1,24 g |Z/-/2-amino4-tiazolil/-o:-((l-/difeni]-metoxikarbonil/-l-metil-etoxi)-iminoj-ecetsavval, 0,4 g N- hidroxi-benztirazollal és 580 mg diciklohexil-karbodiimiddel. A zagyot vákuumban bepárljuk,és a maradékot 20 ml acetonnal eldörzsöljük, és szűrjük. A szűrletet (és 2 ml mosófolyadékot) 868 mg káliumperfluor-butánszulfonát 3 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük. Az elegyet 75 ml dietil-éterrel hígítjuk, a keletkező szilárd anyagról dekantáljuk az anyalúgot, eldörzsöljük dieitl-éterrel, és szűrés után 0,91 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot további 100 ml díetil-cterrel hígítjuk, így második részletként még 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. H/ÚS-(3a/Z/, 40)}-3- /2-amino4-tiazolil/-a-(l-karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetil-amino }j 4-metü-2-oxo- 1-azetidinszulfonsav-dikáliumsó. 140 mg(3S-(3a/Z/, 40}p3-f(/2-arriino4-tiazaIil/-a- ( 1 -/di fenil-me toxi-karbon il/-l-mcti]-etoxi)-iminoj - acetil)-amino} 4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó (első részlet) 0,5 ml anizollal készült szuszpenzióját —12°C-on nitrogéngáz alatt keverjük, és 2,5 ml hideg (—10°C) trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyhez 10 perc elteltével 10 ml dietil-étert és 5 ml hexánt adunk, és a kapott zagyot 5 percig kevertetjük -12°C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A szilárd anyagot cnetrifugálással elkülönítjük, és kétszer mossuk dietil-éterrel. A szilárd anyagot 5 ml hideg vízben oldjuk, közben a pH-t 0,4 n káliu n-hidroxid oldattal 5,5-re állítjuk, és az oldatot 80 ml HP—20 AG gyantával töltött oszlopra öntjük. Vízzel eluálva 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk a 7—11. frakciókból (10—10 ml) bepárlás (acetonitrilt adunk hozzá, és háromszor bepároljuk) és dietil-éterrel történő eldörzsölés után. Olvadáspont körülbelül 250°C (bomlás). Az analízis eredménye a Ci3Hi5N508S2K2 öszszegképletre: számított:C %30,51,H% 2,95,N% 13,69,S% 12,53, K% 15,28 mért: 0 % 29,63,11 % 3,20, N % 12,96, S % 11,94, K % 12,78, A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (D20) 1,46 (s, 6H), 1,58 (lH,d, J « 7), 4,28 (1H, qd, J = 7), 2,5), 4,67 (1H, d, J = 2), 6,95 ppm (s, Híj. A megmaradt 1,22 g{3S-(3a/Z/,j40)-ö-((/2-amíno-4-tiazolil/-a}(l-/difenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi) -imino -acetil)-aminoj4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsót (1. és 2. részlet) az előbb leírtak szerint 4,2 ml anizolban 16 ml trifluor-ecetsawa] -15°C-on 13 percig reagáltatjuk. A kapott anyagot 300 ml HP— 20 AG-vel töltött oszlopon kromatografálva 694 mg cím szerinti vegyületet kapunk a 6—9. frakciókból (60-60 ml) az előbb leírt feldolgozás után. 104,-133. példák. All. példa eljárást követve, de a /Z/-/2-amino4- tiazolil/-a-(/hidroxí-benzí]oxí-foszfinil/-metoxi-imino)-ecetsav helyett az 1 oszlopban felsorolt savakat használva a II oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk. I. oszlop 104. /2-amino4-tiazolil/-a- {(2-/l,l-dímetiI-etoxi/-lmetil-2-oxo-etoxi) -iminoj-ecetsav II. oszlop (3S/Z/)-3-{(/2-amino4-tiazolil/-a-[(2-/l,l-dimetil-etoxi/ -l-metil-2-oxo-etoxi)-iminoj -acetil)-aminoj -2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó-hidrát (1:1), olvadáspont 280°C (bomlás). I. oszlop 105. /R/-a-(/4-e til-2,3 -dioxo-1 -piperazinil/-karbonilamino)-/4-hidroxi-fenil/-ecetsav II. oszlop (3S/Rx/)-3- ((a-(/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil-amino)-/4-hidroxi-fenil/-acetil}-amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káhumsó, olvadáspont 197°C (bomlás). I. oszlop 106. /±/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinilf-karbonilammo)-2-furil-ecetsav II. oszlop (3S/t/)-3- (/a-(/4-etiI-2,3-dioxo-l -piperaz.mil/-karboniI- aniino)-2-furil-acetilj-arnino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó .olvadáspont 169-171 °C. I. oszlop 107. /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-I-piperazinil/-karbonilamino)-l ,4-ciklohexadién-l -il-ecetsav II. oszlop (3S/Rx/)-3- (pl,4-ciklohexadién-l-il/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil/-karbonil-amino)-acetil j -amino)-2- oxo 1-azetidinszulfonsav-kaliumsó, olvadáspont 185 °C (bomlás). I. oszlop 108. /R/-a-{(23-dioxo4-/benzilidén-amino/-l-piperazini!)-karbonil-amino]-/4-hidroxi-fenil/-ecetsav II, oszlop (3S/Rx/)-3-{(o- (2,3-dioxo4-/benzilidén-amino/-l-píperazinil)-karbonil-amino} -/4-hidroxi-fenil/-aceti))-amino -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 194—197°C (bomlás). I. oszlop 109. ,lZ/-a-(/l-metil-etoxi/-imino)-/2-amino4-tiazolü/ecetsav II. oszlop (3S/Z/)-3- ((/2-amino4-tiazolil/-o:-(/l-metil-etoxi/-imino) acetilj -amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 195°C (bomlás). I. oszlop 1 IC. /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-/fenoxi-imino/-ecetsav II. oszlop (3S,z/)-3-((/2-arnino4-tiazolil/-a-/fenoxi-irnino/-acetil) 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
