191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 19l 16. példa [3S/±/)-3-/a-hidroxi-fenil-acetil-amino/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav -káliumsó. 1.5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes dimetil-formamidban körülbelül 16 órát kevertetünk 1,5 g diciklohexil-karbodiimiddel, 0,5 ghidroxibenztriazollal és 0,6 g mandulasawal. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk. A kivált karbamid-származékot kiszűijük, és az anyalúgot ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal reagáltatjuk. Dietil-éter hozzáadására a cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük, így 1A g nyersterméket kapunk. Vízből történő átkristályosítás után 138—140°C olvadáspontú terméket kapunk. 17. példa /S/-3 ■(" [ |ciano-metiltio/-acetil]-aminoj -2-oxo-1 -azé - tidinszulfonsav-káliumsó. 1.5 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6. A példa) és 0,72 g /ciano-metiltio/-ecetsavat oldunk 70 ml acetonitrilben, és 1,04 g diciklohexil-karbodiimid acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióé legyet körülbelül 16 órán át kevertetjük 0°C-on, és a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot acetonban oldjuk. Káliuni-jodid telített acetonos oldatának hozzáadására a cím szerinti vegyület kiválik. így 1,1 g 150-155°C olvadáspontú terméket kapunk. 18. példa ISI-2-OXO-3 - [ 11 H-tetrazol-1 -il/-acetil-amino]-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 0,005 mól /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6A példa) 70 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,77 g /lH-tetrazol-l-il/-ecetsav és 1,13 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A visszamaradó olajat 20 ml acetonban oldjuk, és 0,006 mól kálium-perfluor-bután-szulfonát acetonnal készített oldatával reagáltatjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170 ~175°C (bomlás). 19. példa /S/-2-oxo-3-[/2H-tetrazol-2-il/-acetil-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. A 18. példa szerinti eljárást követve, de az /lH-tetrazol-l-il/-ecetsav helyett /2H-tetrazol-2-il/-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 175—177°C (bomlás). 20. példa /S/-2-oxo-3-[/2-tienil-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. A 18. példa szerinti eljárást követve, de az /lH-tetrazol-l-il/-ecetsav helyett 2-tienil-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 180-190°C (bomlás). 21. példa [3S/Z/]-3-[/2-amino-4-tiazolil-Cí-(metoxi-imino/-aceti]-amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. /S/-3:amino-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutilammóntum/ sóhoz [amelyet a 6.A példában leírtak szerint készítünk 7,9 g /S/-2-oxo-3-[/benzilloxi-karbonil/-amino]-l-azetidínszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sóból] 0°C-on 3,53 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a/metoxi-imino/-ecetsavat adunk, majd ezután 3,27 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át 5°C-on kevertetjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetonban oldjuk, és szűrjük. Az oldathoz hozzáadunk 60 ml 10%-os acetonos kálium-perfluor-bután-szulfonát oldatot, ekkor 4,7 g nyerstermék kirstályosodik ki. A nyersterméket 100 —200 mesh szemcseméretű HP-20-on kromatografálva tisztítjuk, így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 235°C. 22. példa /3S/-cr {j/2-oxo-l-szulfo-3-azé tidinil/-ainino]-kar bonify- -fenil-ecetsav-dikáliumsó. 100 mg /3S/-0'{[/2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-amino]-karbonil} -fenil-ecetsav-benzil-észtert (lásd 5. példa) feloldunk 20 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 10 mg 10%-os palládiumos csontszenet, és az elegyet 15 percig reagáltatjuk hidrogéngázzal. A katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot 5 ml vízben feloldjuk és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk. Fagyasztva szárítás után nyersterméket kapunk. A nyersterméket HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 80-85°C. 23. példa /S/-3-/acetil-amino/-2-oxo-l-azetidinsz.ulfonsav-káliunisó. I. módszer: A/ /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 169 mg /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-oxo-lazetidinszulfonsav káliumsót (lásd 3. példa) feloldunk 4,0 ml vízben, és 37 mg 10%-os palládiumos csontszénen 1 óra 40 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és 1 ml 50%-os vizes acetonnal mossuk. B/ /S/-3-/acetil-amino/-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. . A szabad amin előbb előállított oldatát 3,5 ml acetonnal hígítjuk és jeges fürdőben kevertetjük. Körülbelül 15 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 0,32 ml acetil-Moridot, és egyidejűleg adagolt szilárd káliumhidrogén-karbonáttal a pH-t 6,5—7,2 között tartjuk. A reakcióelegyet szilikagél vékonyrétegen aceton: ecetsav (19:1) eleggyel kromatografálva a Rydon-teszt azt jelzi, hogy a reakció körülbelül 30 perc alatt lényegében végbemegy. Hozzáadunk 6 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát puffert, és az oldatot pH 4,8-ra savanyítjuk 2 n sósavoldattal. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott vizes oldatot átcsurgatjuk egy 50 ml-es HP—20 AG oszlopon, így 2,197 g szilárd anyagot nyerünk. Ezt metanollal digerálva 282 mg extrahálható anyaghoz jutunk, amely még némi sót tartalmaz. A terméket tovább tisztítjuk IRC-50 oszlopon átengedve, majd pH 3,8- ra savanyítva, és egyidejűleg vákuumban szárazra párolva. Acetonnal eldörzsölve 64 mg kívánt terméket kapunk, amely körülbelül 0,5 ekvivalens mennyiségben szervetlen kálium-sókat tartalmaz. Végül egy 200 ml-es HP—20 AG oszlopon átengedve, majd liofilizálva 22 mg terméket kapunk amorf porként, amelyet vákuumban 2 órán át 50°C-on szárítunk. Olvadáspont 170-180°C /100°C-on való zsugorodás után/. Az analízis eredménye a C5H70jN2SK összegképletre: .029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
