190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 190 997 2 il)-piperazin- 1-il]-1 -(4-fluor-fenil)-bután-1 -onhidrogénkloridot kapunk, op. : 251-254 °C. Analízis a C2IH22FN3OS.HCl képlet alapján: számított: C: 60,06; H: 5,52; N: 10,01%, talált: C: 59,70; H: 5,47; N: 9,78%. NMR-spektrum (DMSO—d6): 2,12 (2H, m); 3,25 (6H, m), 3,56 (4H, m), 4,06 (2H, d, 12,0 Hz), 7,41 (4H, m), 8,08 (4H, m), 11,60 (1H, széles s). 13. példa a- {3-[ 4- ( 4,5-Benzizotiazol-3-il ) -piper azin-1-il]propilj-4-fluor-benzil-alkohol [(XXII) képlet] 3,34 g (0,008 mól) 4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)piperazin-1 -il]-1 -(4-fluor-fenil)-bután-1 -on-hidrogénklorid 150 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,0 g (0,026 mól) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk, és további 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk kloroform és 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat kétfázisú elegyében. A kloroformos részt magnéziumszulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szabad bázis formájában 2,31 g (hozam: 69%) cím szerinti vegyületet kapunk. A szabad bázist etanolos oldatban, etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, és így a-{3-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-propil}-4-fluor-benzil-alkohol-hidrogénkloridot kapunk, op.: 200-202 °C. Analízis a C21H24FN3OS.HCI képlet alapján: számított: C: 59,78; H: 5,97; N: 9,96%, talált: C: 59,34; H: 5,95; N: 9,82%. NMR-spektrum (DMSO—d6): 1,70 (4H, m), 3,40 (8H, m), 4,05 (2H, d, 12,0 Hz), 4,59 (1H, m), 5,30 (1H, széles s), 7,35 (6H, m), 8,10 (2H, m), 11,20 (1H, széles s). 14. példa 4-[4-(4,5-Benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-il]-l-(4- fluor-fenil )-bután-1-on [ (XXIII) képlet] 2-(3-klór-propil)-2-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolt a 12. példában leírt módon 3-(piperazin-l-il)-4,5- benzizoxazollal reagáltatva, és a termék szabad bázist sósavas sóvá alakítva 25%-os hozammal kapjuk a 4-[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazin-lil]-1 -(4-fluor-fenil)-bután-1 -on-hidrogénkloridot, op. : 260-262 °C (metanolból). Analízis a C2iH22FN302.HC1 képlet alapján: számított: C: 62,46; H: 5,75; N: 10,41%, talált: C: 62,18; H: 5,59; N: 10,50%. NMR-spektrum (DMSO—d6): 2,11 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,40 (8H, m), 4,12 (2H, m), 7,33 (5H, m), 7,60 (1H, m), 8,06 (2H, m), 11,20 (1H, széles s). 15. példa a-{3-[ 4-(4,5-Benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-il]propil)-4-fluor-benzil-alkohol [(XXIV) képlet] 2,0 g (0,005 mól) 4-[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)pi perazin-1 -il]-1 -(4-fluor-fenil)-bután-1 -on-hidrogénkloridot 200 ml vízmentes etanolban 0,57 g (0,015 mól) nátrium-bórhidriddel a 13. példában leírt módon redukálunk. A megsavanyított elegy betöményítése után kapott maradékot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon szabad bázis formájában 1,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket etanolból átkristályosítva analitikailag tiszta a-{3-[4-(4,5-benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-4-fluor-benzilalkoholt kapunk, op.: 142,5—143,5 °C. Analízis a C21H24FN302 képlet alapján: számított: C: 68,28; H: 6,55; N: 11,38%, talált: C: 68,13; H: 6,56; N: 11,43%. NMR-spektrum (CDC13): 1,79 (4H, m), 2,60 (6H, m), 3,64 (4H, m), 4,68 (1H, m), 7,22 (8H, m). 16. példa 8-{4-[4-( 3,4~benzizotiazol-5-il)-piperazin-l-il]butil}-8-azaspiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion [(XXV) képlet] a) lépés 5-( Piperazin-1-il) -3,4-benzizotiazol 4,79 g (0,028 mól), Albert és munkatársai [J. Hét. Chem., 15, 529 (1978)] módszerével előállított 5- klór-3,4-benzizotiazol és 36,2 g (0,42 mól) piperazin elegyét zárt edényben 18 órán át 120 *C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet feloldjuk 400 ml vízben, a vizes oldatot kirázzuk először dietil-éterrel, majd diklór-metánnal. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szabad bázis formájában 5,67 g (hozam: 90%) 5-(piperazin-l-il)-3,4-benzizotiazolt kapunk. A szabad bázis egy mintáját etanolos oldatban etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, ily módón analitikailag tiszta 5-(piperazin-l-il)-3,4- benzizotiazol-dihidrogénkloridot kapunk, op. : 274-275 °C (bomlik). b) lépés A cím szerinti vegyidet dihidrogénklorid-dihidrátja 4,0 g (0,018 mól) 5-(piperazin-l-il)-3,4-benzizotiazoí, 5,5 g (0,018 mól) 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion, 4,98 (0,036 mól) vízmentes kálium-karbonát és 0,83 g (0,005 mól) kálium-jodid 100 ml acetonitrillel készült elegyét 20 órán át keverés közben forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. Ily módon szabad bázis formá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
