190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
190 996 2 Rn jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-sziliIcsoport; és R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben ; A jelentése ugyanaz, mint a (III)—2 képletben ; R41 és R51 jelentése pedig hidrogénatom vagy a hidroxilcsoport védelmére szolgáló csoport - az a-láncban lévő szén-szén telítetlen kötést szelektíven redukáljuk, és adott esetben a hidroxilcsoportok védelmére szolgáló csoportokat eltávolítjuk, és/vagy a —COOR11 csoportot - ha ebben R11 jelentése a hidrogénatomtól különböző - karboxilcsoporttá hidrolizáljuk. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás során kiinduló anyagokként alkalmazott, (III)—2 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E származékok - a (III)—2 képletben lévő A meghatározása szerint - magukban foglalják egyrészt a 7-hidroxi-prosztaglandin E2 vegyületeket, és ezek (HI)'-2 általános képletű 5,6-dehidroszármazékait is - ez utóbbi képletben R\ R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; és A' jelentése —CH=CH— vagy —C=C— csoport; másrészt a (III)"—2 általános képletű 7- hidroxi-prosztaglandin E, vegyületeket - ez utóbbi képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott. A 7-hidroxi-prosztaglandin E2 vegyületek és ezek (III)'—2 általános képletű 5,6-dehidro-származékai új vegyületek, és első ízben a jelen találmány szerint kerültek előállításra. A (III)'-2 általános képletű vegyületek a találmányi eljárás alkalmas kiinduló anyagai. Ezen túlmenően azon vegyületek, melyek 11- és 15-helyzetében a hidroxilcsoportok szabadok, olyan új vegyületek, melyeknek önmagukban is kiváló hatástani tulajdonságaik vannak. A (111 )"—2 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E, származékok ismertek. A (III)"—2 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E, származékokhoz hasonlóan az új 7-hidroxi-prosztaglandin Ez vegyületeket vagy ezek (Ili)'—2 általános képletű 5,6-dehidro-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-ciklopentén- 1-on-származékokat megfelelő szerves lítiumvegyületekkel reagáltatjuk réz(II)-sók jelenlétében, a 4 315 032. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, és a képződő, ß-helyetesitett enolátokat a megfelelő aldehidekkel hozzuk ' kölcsönhatásba. Irodalmi forrásként említhetjük a 4 315 032. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Azon (III)'—2 általános képletű vegyületeket, melyekben A' jelentése —CH=CH— csoport, előállíthatjuk azon (III)'—2 általános képletű vegyületek redukciójával, melyekben A' jelentése —C=C— csoport, s melyet a fentebb említett módpn állítunk elő. A redukció során a —C=C— hármas kötést katalitikusán telítjük a —CH=CH— kettős kötéssé. E katalitikus redukciót Lindlar-féle katalizátorral vagy palládium-kalcium-karbonát katalizátorral hajtjuk végre kinolin jelenlétében. A (III)—2 általános képletben [beleértve a (Hl)'—2 és (III)"—2 képleteket] R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy tri( 1-4 szénatomos alkilj-szililcsoport. Az alkilcsoportra példaként szolgálnak az egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, npropil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butilcsoport. A tri(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoportban az 1- 4 szénatomos szénhidrogén-egység egyenes vagy leágazó alkilcsoport lehet, így például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, terc-butilcsoport : A tri(l-4 szénatomos alkil)-szililcsoportra példaként szolgálnak a trimetil-szilil-, trietil-szilil- és a terc-butildimetil-szililcsoport. R2 jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport. Az 1—10 szénatomos alkilcsoportra példaként szolgálnak R1 előbb említett jelentései, továbbá a 2- hexiI- és 2-metil-hexilcsoport. Ezek közül előnyösek az n-pentil-, n-hexil-, 2-hexil- és 2-metil-hexilcsoport. A cikloalkilcsoportot példázzák a ciklopentil- és ciklohexilcsoportok. Az R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik a hidroxilcsoport védelmére szolgáló védőcsoportot jelent. A védőcsoportra példaként szolgálnak a tri(l-4 szénatomos alkil)-szililcsoportok, vagy olyan csoportok, melyek a hidroxilcsoport oxigénatomjával acetálkötést létesíteni képesek. A tri(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoportra példaként szolgálhatnak a fentebb R'-re megadott csoportok. A hidroxilcsoport oxigénatomjával acetálkötést létesíteni képes csoportokra például szolgálnak a következők: metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, 2- metoxi-2-propil-, 2-etoxi-2-propil-, (2-metoxietoxi)-metil-, benzil-oxi-metil-, 2-tetrahidropranil-, 2-tetrahidrofuranil- és 6,6-dimetil-3-oxa-2-oxobiciklo[3.1.0]hex-4-il-csoport. Ezek közül előnyösek a terc-butil-dimetil-szilil-, 1-etoxi-etil-, 2-metoxi-2-propil-, (2-metoxi-etoxi)-metil- és 2-tetrahidropiranil-csoport. Az A jelentése —CH2CH2—, —CH=CH— vagy C=C— csoport. A (II)—2 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E származékok 11- és 15-helyzetben lévő hidroxilcsoportjai védőcsoportot viselnek. E vegyületek olyan (III)—1 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületekből származnak, melyek 11- és 15-helyzetben lévő hidroxilcsoportjai szabadok - e képletben R1, R2, R3 és A jelentése a fentiekben meghatározott. Ennek megfelelően a (III)—2 általános képletű anyagok olyan vegyületek, melyek például az alábbi, 11- és 15-helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmazó alapvegyületek R4 és R5 védőcsoportot tartalmazó származékai. (300) 7-Hidroxi-PGE,; (301) 7-hidroxi-16-metil-PGE, ; (302) 7-hidroxi-16,16-dimetil-PGE! ; (303) 7-hidroxi-20-metil-PGE] ; (304) 7-hidroxi-17,20-dimetil-PGE, ; (306) 7-hidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-15- ciklopentil-PGE, ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
