190995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-furil-3,4-dihidro-izokinolinok előállítására
1 190 995 2 del stb. képzett észterei. Előnyős a furán-3,4-dikarbonsav-monoetil-észter-klorid. Az amidképzést rendszerint oldószerben - ilyenek a dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, piridin vagy valamilyen más szerves oldószer, amelyek a reakciót hátrányosan nem befolyásolják - adott esetben savmegkötő szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük. Ezeket az oldószereket elegy formájában is alkalmazhatjuk. De az is lehetséges, hogy a feleslegben adott amint oldószerként használjuk fel. A reakció-hőmérséklet nem lényeges, a reakciót rendesen hűtés mellett, környezeti hőmérsékleten, melegítés közben vagy hevítve egyaránt kivitelezhetjük. A III általános képletű kiindulási vegyületek a megfelelő 3-[3,4-dihidro-izokinolil-( 1 )]-furán-4-karbonsavakból előállíthatok. Az I általános képletű, találmány szerinti 1-furil-3,4-dihidro-izokinolinok bázisok és szokásos módon, szervetlen vagy szerves savakkal képzett, tetszés szerinti, fiziológiásán ártalmatlan savaddiciós sókká alakíthatók át. Sóképzéshez alkalmas savak például a következők : sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, pamino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klór-teofillin, metán-szulfonsav és hasonlók. Az I általános képletű új l-furil-3,4-dihidroizokinolinok mind bázis, mind só formában állatkísérletben értékes terápiás tulajdonságokat mutattak. Különösen a szövetek vérellátását és a szövetek oxigénnel történő ellátását javítják, főképpen a központi idegrendszerben. Hatásuknak ezenfelül kontrakciónövelő és vémyomás-befolyásoló tényezője is van. A megadott javallatok szerint a vegyületek egy új hatóanyagosztályt képviselnek ; ennélfogva különösen olyan esetekben bizonyulnak értékesnek, amelyekben a hagyományos, kereskedelemben fellelhető gyógyszerek kudarcot vallanak. Ezenfelül a leírt vegyületek sokféleképpen átalakítható köztitermékeket képviselnek. A vegyületek toxicitása általában csekély, mint ahogy ezt egértoxicitási kísérletekben, intravénás és perorális adagolással megállapítottuk. Az I általános képletű vegyületek e hatásaik alapján vérkeringési- és koszorúér-zavarok kezelésére szolgáló gyógyszer-hatóanyagokként jönnek számításba. A találmány szerinti hatóanyagok mind enterálisan, mind parenterálisan alkalmazhatók. Orális alkalmazás esetén az adagolás 0,05-50 mg/kg, intravénás adás esetén 0,01-10 mg/kg, előnyösen 1-5 mg/kg. • Az általános képletű új l-furil-3,4-dihidro-izokinolinok, illetve savaddiciós sóik másféle’hatóanyagokkal is kombinálhatok. Megfelelő galenikus gyógyszerformák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; ezek előállításánál a szokásosan alkalmazott galenikus segéd-, vivő-, szétesést elősegítő- és viszkozitást növelő anyagok, vagy a depóhatást biztosító anyagok használhatók. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Kiindulási vegyületek. 1. Furán-3,4~dikarbonsav-mono-etilészter 235 g furán-3,4-dikarbonsav-dietil-észtert és 62,1 g kálium-hidroxidot 800 ml 60%-os etanolban oldunk, 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd a feleslegben lévő oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A reakciókeverékhez keverés közben óvatosan kálium-hidrogén-szulfátot csepegtetünk, s az így megsavanyított félésztert diklór-metánnal extraháljuk, etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 169,3 g (80%). 2. Furán-3,4-dikarbonsav~mono-etilészter-klorid 183 g furán-3,4-dikarbonsav-mono-etilésztert 119 g tionilkloriddal együtt 90 percig keverés mellett visszafolyatással vízfürdőn hevítünk. A/ feleslegben maradt tionilkloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot alacsony nyomáson '(147-148 °C/21 mbar) ledesztilláljuk, így 183,4 g.(91%) félészter-kloridot kapunk. 3. 3-f2- (3,4-Dimetoxi-fenil) -etil-amino-karbonil]furán-4-karbonsav-etil-észter 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 295 g furán-3,4-dikarbonsav-monoetil-észter-kloridot szobahőmérsékleten keverés közben 263 g 2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin, 171 g trietil-amin és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán hűtött elegyéhez csepegtetünk. A reakció lezajlása után a kicsapódott trietil-ammónium-kloridot leszívatjuk, a szűrletet besűrítjük és a szilárd maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A keletkezett vegyületet az oldószer elpárologtatása után etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 459 g (91%). Olvadáspontja 90-92 °C. 4. 3-[2- (3,4-Dimetoxi-fenil) -etil-amino-karbonil]furán-4-karbonsav 31,9 g 3-[2-(3,4-dimetoxi-feniI)-eti!-amino-karbonil]-furán-4-karbonsav-etil-észtert 150 ml metanolban oldunk és 150 ml In nátrium-hidroxidoldattal 45 percig 50 °C-on keverünk. Az oldatot ezután semlegesitjük, a felesleges oldószert ledesztilláljuk, a félamidot metilén-kloriddal extraháljuk és etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 25,5 g (87,3%). Olvadáspontja 188-189 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
