190991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-tienil)-pirimido[1,6-a] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 991 2 A találmány új (IA) általános képletű l-(2-tienil)-pirimido[ 1,6-a]indol-származékok, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az (IA) általános képletben R, jelentése 2-tienilcsoport, R2 jelentése karboxi-metil-csoport, Ph 1,2-feniléncsoportot képvisel, amely adott esetben a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben fluoratommal lehet helyettesített. Az (IA) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. így elsősorban szignifikáns antinociceptív (analgetikus) aktivitásuk említendő. összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat végeztünk a találmányunk szerinti (IA) általános képletű vegyületekkel (A-l és A-2 jelű vegyületek) és egy szerkezetileg közelálló, 186 385. számú magyar szabadalmi leírás szerinti vegyülettel (B-l jelű vegyület). Az A- és B-jelű vegyületek fájdalomcsillapító hatásának mértékét a fenil-p-benzokinon writhingtesztmódszerrel határoztuk meg. Összehasonlító vizsgálat l-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav (A-l jelű vegyület, 2. példa vegyülete) 7-fluor-1 -(2-tienil)-pirimido[l ,6-a]indol-5-ecetsav (A-2 jelű vegyület, 4. példa vegyülete) és l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5- ecetsav (B-l jelű vegyület, a 186 385. számú magyar szabadalmi leírás 16. példa vegyülete). Vizsgálati módszer A vizsgálatokat Hendershof, L. C. és Porsaith, J. szerzőknek a J. Pharmacol, exp. Therap-ban [125, 237 (1969)] megjelent közleménye alapján, azonban a következő módosításokkal végeztük : Albino egereknek (MAG, o, 18-12 g súlyú, 2 csoport 4—4 állattal), amelyek éjszakán át nem kaptak táplálékot, intraperitoneálisan 0,25 ml 0,03%os fenil-p-benzokinon 0,4%-os traganttal készített szuszpenzióját adtuk be. 55 perc múlva az összehasonlítandó vegyületeket adtuk be injekcióval. A kontrollállatok a hatóanyag helyett a tragantvivőanyag 0,4%-os szuszpenzióját kapták. A fájdalmat okozó anyag intraperitoneális beadása után 5 perccel az állatoknak a fájdalomérzésre bekövetkező reakcióját a nyújtózkodó mozgások számlálásával határoztuk meg. A vizsgált vegyületek fájdalomcsillapító hatását (ED50-érték, a hatásos adag 50%-a), azzal a dózissal határoztuk meg, amely a nyújtózkodó mozgásokat 50%-kal csökkentette a kontrollcsoporthoz képest. vizsgálati eredmények A vegyület jele ED50 (mg/kg) • A-l A-2 0,2 0,2 25 x hatásosabb B-l 5 Az összehasonlító farmakológiai vizsgálatok igazolják, hogy a patkányoknál előidézett nyújtózkodó mozgások 50%-os csökkentéséhez a technika állásához tartozó vegyületből (B-l jelű, 186 385. számú magyar szabadalmi leírás vegyülete) lényegesen nagyobb dózist kell alkalmazni, mint a találmányunk szerinti vegyületből. Ezért az A-l jelű és A-2 jelű vegyületek fájdalomcsillapító hatása sokkal nagyobb a B-l jelű vegyületnél. Az (IA) általános képletű vegyületek továbbá jelentős mértékű gyulladásellenes hatással - különösen ízületi gyulladások elleni hatással - rendelkeznek. Ezt normális patkányokon a kaolin által okozott láb-ödéma-gátlási tesztben lehetett kimutatni körülbelül 10-100 mg/kg orális dózisban, de a Pasquale és mások által ismertetett módszerrel [Agents and Actions, 5, 256 (1976)]; körülbelül 3-500 mg/kg orális adagolás esetén is kimutatható volt a hatás patkányokon, a karragenin által okozott láb-ödéma gátlásában. Az (IA) általános képletű vegyületek a fentieken túlmenően, naponta négyszer körülbelül 10-100 mg/kg-os dózisban kúraszerúen adagolva, adjuváns-artritiszes kísérleti patkányokon gátolják a kaolin-okozta láb-ödémát. Az (IA) általános képletű vegyületek ennélfogva gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló, gyulladásellenes és/vagy perrifériás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként rendkívül alkalmasak, különösen a reumatikus betegségeknél és a különféle ízületi gyulladások esetében. Az (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy további vegyértékkötés képzése céljából dehidrogénezünk, azaz hidrogént hasítunk le. A dehidrogénezési reakciót önmagában véve ismert módon végezzük és előnyösen nagyobb hőmérsékleten, így például szobahőmérséklettől - de elsősorban körülbelül 100 °C-tól - körülbelül 300 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban dolgozunk, valamilyen dehidrogénezőszer jelenlétében. Ilyen szerként például a dehidrogénező katalizátorok jönnek tekintetbe, így például a periódusos rendszer egyes mellékcsoportjainak elemei, előnyösen a VIII. mellékcsoport elemei, mint pédául a palládium vagy a platina, vagy pedig ezek sói, mint például a ruténium-trifenilfoszfid-klorid. A katalizátorok adott esetben valamilyen alkalmas hordozóra, igy például szénre, alumínium-oxidra vagy szilícium-dioxidra felvitt állapotban is lehetnek. Előnyös dehidrogénező katalizátorok még a megfelelő szelénszármazékok, így különösen a szeléndioxid vagy a difenil-szelénium-bisz(trifluoracetát), továbbá a difenil-szelén-oxid. Az előbbiekben ismertetett dehidrogénezésnek egy előnyös megvalósítási módja értelmében az eljárást szeléng 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 35 1
