190989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-metil-piperidin-származékok előállítására
1 190 989 2 hatásos anyagokat is tartalmazhatnak; a készítményeket ismert módon, például keveréssel, granulá zással, drazsírozással állíthatjuk elő. A találmány szerinti készítmények hatóanyag-tartalma 0,01-75%, célszerűen l-50súly% között van. A példákban említett %-értékek súly/-ra vonatkoznak. 1. példa l-[ ( Benzo-l,4-dioxán-2-il)-metil]-4-(5-klórbenzimidazol-2on-l~il)-piperidin-hidrogénk lórid 1.1 1-etoxi-karbonil-4-(2-nitro-4-klór-anilino)piperidin 0,25 mól 4-amino-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 0,3 mól 1,4-diklór-2-nitrobenzol, 0,3 móí nátrium-karbonát, 0,2 g kálium-jodid és 160 m? ciklohexanol elegyét 40 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyhez toluolt és vizet adunk ; a szerves fázist elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot forró diizopropil-éterben oldjuk, az oldatot aktívszénnel visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk, ezután szűrjük, majd kikristályosítjuk. Op. : 116°C. 1.2 1 -etoxi-karbonil-4- ( 2-amino-4-klór-anilino ) -piperidin 59 g l-etoxi-karbonil-4-(2-nitro-4-klór-anilino)piperidinnek 270 ml elegyét tetrahidrofuránnal és 96 ml abszolút etanollal készült elegyét normál nyomás alatt szobahőmérsékleten 15 g Raneynikkel katalizátor segítségével hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után az elegyet leszűrjük, bepároljuk; a kapott anyag olvadáspontja: 150 °C. 1.3 1-etoxi-karbonil-4-(5-klór-benzimidazol-2-on- 1-il)-piperidin 24,7 g l-etoxi-karbonil-4-(2-amino-4-klór-anilino)-piperidint és 7,2 g karbamidot 3,5 óra hosszat 160-180 °C-on hőkezelünk. Az olvadékot 250 ml toluollal felvesszük, majd keverés közben addig melegítjük, amíg az összes anyag oldatba nem megy. Az oldatot aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd 50 ml-re bepároljuk. A terméket diizopropiléterrel kicsapjuk. Op. : 160 °C. 1.4 4-(5-klór-benzimidazol-2-on-l-il) -piperidin 22,3 g l-etoxi-karbonil-4-(5-klór-benzimidazol-2-on-l-il)-piperidin, 13 g 50%-os nátrium-hidroxid és 90 ml víz elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az oldatot 30 percig 8,5 g ammónium-kloriddal keverjük, kloroformmal extraháljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd eldobjuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk. A kapott terméket átkristályosítjuk. Op.: 220 °C. Az 1.1-1.4 példák előírásai szerint eljárva a megfelelő o-klór-nitrobenzol-származékokból kiindulva az alábbi kiindulási vegyületeket állíthatjuk elő : 4-(5-metil-benzimidazol-2-on-1 -il)-piperidin. Op.: 196-197 °C. 4-(5-metoxi-benzimidazol-2-on-l-il)-piperidin. Op.: 117°C (bomlás). 4-(5,6-dimetil-benzimidazol-2-on-1 -il)-piperidin. 4-(5-fluor-benzimidazol-2-on-1 -il)-piperidin. Op.: 159 °C 1.5 2-Hidroximetil-1,4-benzodioxán 0,5 mól brenzkatechint (o-dihidroxi-benzol) 100 °C hőmérsékleten 1,5 mól epiklórhidrinnel és 1 mól 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal erőteljesen keverünk. Lehűtés után az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot híg vizes káliumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk: a szerves fázist szárítjuk, a kapott terméket a bepárlás után etanolból átkristályosítjük. Op. : 87-90 °C. 1.6 2-(p-toluol-szulfoniloximetil)-l,4-benzodioxán 0,35 mól 2-hidroximetil-l,4-benzodioxánt 200 ml vízmentes pirimidinben oldunk, majd 0,38 mól p-toluol-szulfonil-kloriddal elegyítjük. 16 óra eltelte után a szobahőmérsékleten tartott elegyet jéghideg híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd betöményítjük ; végül a kapott anyagot átkristályosítjuk. Op. : 79 °C. A fenti előírás szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő : 2-(p-toluolszulfonil-oximetil)-5-metil-1,4-benzodioxán. Op.: 80-81 “C. 2-(p-toluol-szulfoniloximetil)-6-fluor-1,4-benzodioxán; olajos termék. 2-(p-toluol-szulfoniloximetil)-7-fluor-1,4-benzodioxán. Op.: 87-89 °C. 2-(p-toluol-szuljbniloximetil)-6,7-dimetil-1,4-benzodioxán. Op.: 93,5-95 °C. 1.7 2-klór-metil-l ,4-benzodioxán 0,42 mól 2-hidroximetil-l,4-benzodioxánt 0,42 mól tionil-kloriddal 600 ml vízmentes piridinben 3 óra hosszat 100 °C-on forralunk. Lehűtés után az elegyet jéghideg híg sósavval elegyítjük, majd éterrel extraháljuk. Az oldószert vízmentesítjük, majd ledesztilláljuk; a maradékot vákuumban desztilláljuk. Forráspont: 80 °C/0,9 mbar. Fenti előírások szerint az alábbi vegyületeket szintetizálhatjuk : 2-klór-metil-6-metil-1,4-benzodioxán ; forráspont: 86-100 °C (0,2 mbar); 2-klór-metil-7-metil-1,4-benzodioxán ; forráspont: 96-102°C (0,5 mbar): 2-klór-metil-7-klór-1,4-benzodioxán ; forráspont: 95-96 °C (0,4 mbar) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
