190989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-metil-piperidin-származékok előállítására
1 190 989 2 14 mg/kg kozott van (lásd az 1. táblázatot). A találmány szerinti vegyületek inhibeálják, ezenkívül az amfetamin és az apomorfin által patkányoknál előidézett sztereotipikus magatartást. A hatást ismert statisztikus módszerrel értékeljük; az ED50 értékét mérési eredmények alapján számítjuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek esetében az ED50 értéke 0,1-20 mg/kg, főleg 5mg/kg az amfetamin inhibeációja esetében ; az apomorfin által indukált sztereotip reakció inhibeálásánál 0,01-20 mg/kg, főleg 5 mg/kg az EDS0-érték. A további vizsgálatok során patkányoknál egyoldalú agyléziót idéztünk elő, amikor is az állatok amfetamin hozzáadása utána a lézió irányába tengelyük körül forognak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezt a magatartást inhibeálják, (ED50 értéke: 0,05-20 mg/kg, főleg 0,05-5 mg/kg.) Ezen túlmenően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékben inhibeálják a patkányok intrakraniális önstimulálását. (EDS0 értéke 0,01—10 mg/kg, főleg 0,01-5 mg/kg.) Ennél a vizsgálatnál a patkányok, amelyek agyában elektróda van beültetve, emelő lenyomásával önmaguk képesek inger előidézésére. A vizsgálatok során meghatároztuk azt a dózisértéket, amely beadása mellett az emelőlenyomások számát 50%-kal csökkenteni lehetett. A találmány szerinti vegyületek nem mutatnak, vagy csak igen kis mértékben mutatnak kataleptogén hatást, vagyis csak igen magas dózisérték beadása után (30 mg/kg felett) idéznek elő a patkányoknál kataleptikus merevedést. Ezen túlmenően még magas dózisértékek beadása után (10 mg/kg intraperitoneális dózis felett egereknél) sem észlelhető vagy csak igen csekély mértékben alfa vagy béta adrenerg receptor blokkoló hatás, vagyis a vegyületek nem fejtenek ki szimpatolitikus hatást. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatása kedvezőbb az ismert neuroleptikumokénál, így például a vizsgálati eredményekből megállapítható volt, hogy a hatásos dózisnak a kataleptikus dózishoz viszonyított aránya 1 :20 és 1 : 180 között van, függően a vizsgálattól. Ezzel szemben az ismert butirofenon-származékok, mint a Haloperidol és a fentiazinok, mint klórpromazin esetében ez az arány 1 : 4 és 1 : 8 között van. [Janssen P. A. J. és Van Bever W. F. M. G. Stille, H. Hoffmeister (kiadó) Psychotropic Agents, I. kötetében Springer 1980.] A kataleptogén hatás a gyakorlatban nem kívánatos extrapiramidális zavarokat idéz elő. Emellett az ismert neuroleptikumok gyakran mutatnak alfa szimpatolitikus mellékhatást is, ami többek között nem kívánatos vérnyomás-csökkentő hatást eredményezhet. A találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatást mutatnak, ellentétben a szerkezetileg közel ■ álló vegyületek stimuláló és antidepresszív hatásával. Az összehasonlító vizsgálatoknál az alábbi módszereket alkalmaztuk : Mászás vizsgálata egereknél CD-I típusú 23-27 g-os hím egereket szokásos laboratóriumi körülmények között tartjuk. 2-2 egeret kb. 12-20 cm-es méretű drótketrecben helyezünk el. Egy óra eltelte után az állatoknak 1,5 mg/kg dózisú apomorfint adunk subcutan. Ez a dózis minden állatot mászásra késztet 30 percig. A neuroleptikus hatásra vizsgált vegyületeket 1 órával az apomorfin injekció beadása előtt orálisan adjuk be az állatoknak. 10, 20 és 30 perccel az apomorfin beadása után ellenőrizzük a hatást, amit az alábbiak szerint értékelünk : Mászás Értékelés az egerek 4 tglppal állnak a ketrecben (nincs mászás) az egerek 2 talppal a falra kapasz-0 kodnak (felemelkedés) az egerek 4 talppal a ketrec falára 1 kapaszkodnak (teljes mászás) 2 Azokat az állatokat, amelyek az apomorfin injekció beadása előtt már a falra másztak, eltávolítjuk. Az apomorfin hatására az egerek mozdulatlanul a ketrec falára kapaszkodnak hosszabb időn keresőül. A csak motorikus stimulálás hatására jelentkező mászás ezzel szemben csak másodpercekig tart. A három leolvasás értékét összeadjuk (maximális érték: 6/egerenként). A kontroll állatoknál mért értéket (a vivőanyagot intraperitonealisan, az apomorfint subcutan adva) 100-nak vesszük. Az ED50 értéket lineáris regressziós analízissel (log-dózis viszonylatban) számítjuk ki. D-amfetamin mérgezés kivédése SPF-71 ; KF: NMRI típusú 25-30 g-os egereket 10-es csoportokban alkalmazunk. A vizsgálandó vegyületeket 1 %-os hidroxi-etil-cellulóz-oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A vizsgálati anyagot orálisan adjuk be 1 órával a 20 mg/kg dózisú d-amfetamin subcutan injekció beadása előtt. Az amfetamin injekció beadása után az egereket 10-es csoportokban 15 cm átmérőjű 25 cm magasságú üvegedénybe helyezzük. 10-10 edényt 132x50x32 cm méretű faketrecbe helyezünk. A ketrec plexi üveg ablakán keresztül 30 W-os fluoreszkáló lámpával világítjuk meg az állatokat; a ketrecben 22 °C-os hőmérsékletet biztosítunk termosztált levegő befúvásával. Az állatokat a következő 6 órában 30 percenként ellenőrizzük. A csak d-ainfetaminnal kezelt kontroll állatok 90-100%-a elpusztul. Az EDS0 értékeket Spearman-Kaerberféle módszerei becsüljük meg. Norepinefrin letális hatás vizsgálata egereken NMRI típusú 18-22 g tömegű egerek (Kf-SPF) tízes csoportjait a vizsgálati vegyületeket tartalma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
