190984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepin-származékok előállítására
1 . 190 984 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepinszármazékok, szervetlen vagy szerves savakkal, valamint - ha R2 karboxicsoport - bázisokkal alkotott sóik, elsősorban fiziológiailag elviselhető sóik, továbbá az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen trombózisgátló hatással és az intermedier-anyagcserére hatnak. A fenti I általános képletben X oxigén- vagy kénatom vagy ^NR3 általános képletű iminocsoport, amelyben R3 1-3 szénatomos alkilcsoçort ; R, hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 7-9 szénatomos, adott esetben halogénatommal monovagy diszubsztituált fenil-alkilcsoport, amelyben a halogénatomok azonosak vagy különbözőek lehetnek, adott esetben halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoport, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy összesen 8-10 szénatomos fenil-alkoxi-karbonilcsoport, R2 hidrogénatom vagy karboxicsoport vagy öszszesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport. A Helv. Chim. Acta 51. 1870-1881 (1968) pirrolo[3,2-c]-azepineket ismertet; a 3 758 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás furo-, pirrolo- és tieno[3,2-c]-azepinekre vonatkozik. Az R„ R2, R3 és X jelképek a megadott definíció szerint a következők lehetnek: Rj jelenthet hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, allil-, butenil-, pentenil-, benzil-, 1-fenil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, fluor-benzil-, klórbenzil-, diklór-benzil-, dibróm-benzil-, 2-(klór-fenil)-etil-, benzoil-, klór-benzoil-, bróm-benzoil-, fluor-benzoil-, diklór-benzoil-, metoxi-benzoil-, propoxi-benzoil-, klór-metoxi-benzoil-, brómetoxi-benzoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, fenil-metoxi-karbonil-, 2-feniletiloxi-karbonil- vagy 3-fenil-propiloxi-karboniI- csoportot; R2 hidrogénatomot, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy izopropoxi-karbonilcsoportot és X oxigén- vagy kénatomot, metil-imino-, etilimino-, propil-imino-, izopropil-ímino-csoportot jelent. Különösen előnyösek az I általános képletnek megfelelő vegyületek közül mindazok, amelyekben X kénatom; Rj dodecil-, benzil-, klór-benzil- vagy klórbenzoil-csoport, és R2 hidrogénatom vagy karboxilcsoport, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elviselhető sóik, A találmány szériát az új vegyületeket a következő eljárással állítjuk elő : Egy - adott esetben a reakcióelegyben képzett - II általános képiétű vegyületet - ebben a képletben Rj és X a fenti jelentésű, és A formilcsoportot vagy acetálját jelenti - vagy észterét ciklizáljuk és kívánt esetben ezt követően hidrolizálunk és kívánt esetben dekarboxilezünk. A ciklizálást célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, éterben, dioxánban, piridinben, trietil-aminban, vagy elegyeikben, bázis, például nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, nátriumhidrid, kálium-terc-butilát, morfolin vagy dietilamin, vagy .vizes bázis, így tömény kálium-hidroxid oldat jelenlétében, 0 °C és 100 °C között; előnyö- ■ sen 0 °C és reakcióelegy forráspontja között végezzük. A kívánt esetben ezt követő hidrolízist célszerűen oldószerben (például víz, etanol, etanol/víz, dioxán vagy ecetsav), egy sav (például sósav, hidrogénbromid, vagy kénsav), vagy bázis (például nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid) jelenlétében 60 °C és 120 °C között, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük. A kívánt esetben ezt követő dekarboxilezést célszerűen savnak, például sósavnak, kénsavnak, hidrogén-bromidnak vagy foszforsavnak a jelenlétében - amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat - vagy oxálsawal oldószerben, például vízben, etanol és víz elegyében, propanolban, ecetsav és víz elegyében, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén, így 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A II általános képletű kiindulási vegyületet egy megfelelő ecetsav-származék és a megfelelő halogén-azepin reakciójával állítjuk elő, olyan reakcióelegyben, ahol az oldószer piridin, etanol, éter vágy dioxán ; bázis, például trietil-amin, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, nátrium-metilát vagy káliumterc-butilát jelenlétében; a reakcióhőmérséklet 0 °C és 50 °C között van. Az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, R, az alkoxi- és fenilalkoxi-karbonilcsoporttól eltérő, a fentiek értelmében egy - adott esetben a reakcióelegyben képzett - III általános képletű karbonsavat dekarboxilezük - ebben a képletben R3 és X a fenti jelentésű. A dekarboxilezéshez oldószerként az előbbiekben említetteken kívül, dimetil-szulfoxidot és dioxán/víz-elegyet is alkalmazhatunk, ha oxálsav jelenlétében játszatjuk le a reakciót. Az olyan I általános képle|ű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj‘á hidrogénatom kivételével a fent megadott jelentésű, egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2 és X a fenti jelentésű -Sfegy V vagy V' általános képletű vegyüJettel reagáltatunk - ebben a képletben R3 a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével és Z nukleofil kilépő csoportot vagy bidroxilcsoportot, R'j pedig az R,-re megadott alkil-, alkenil- vagy fenilal-. kil-csoportnál eggyel kisebb szénatomszámú csoportot jelent. ' Mint nukleofil kilépő csoport, például egy halogénatom, így a klór-, bróm- vagy jódatom, egy szulfoniloxi-csoport, így a metán-szulfoniloxi-, metoxi-szulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxicsoport vagy egy — 0—CORx képletnek megfelelő csoport jön számításba. A reakciót célszerűen oldószerben, mint amilyen az etanol, izopropanol, metilén-klorid, kloroform, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
