190983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

A találmány tárgya eljárás új imidazolin-származékok, valamint nem-toxikus sói és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. ,

Saját 2 068 376 A számú Nagy-Britanniai szabadalmi bejelentésünkben leírtuk az (A) képletű 2-[2- (l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint. Ezt a vegyületet az jellemzi, hogy a magmágneses rezonancia színképében a vegyület protonált formájában multipleteket mutat a 4.4 és 5.4 tartományban és ez a vegyület lényegében mentes a 2-metil-2-[2-(l,3- benzodioxolil)]-2-imidazolintóI. Az (A) képletű vegyület nagyfokú szelektivitást mutat apreszinpatikus a2-adrenoreceptorok gátlásában.

Azt vizsgáltuk, hogy milyen hatást érünk el, hogyha a molekulába egy metilcsoportot vezetünk és meglepően azt találtuk, hogy egyetlen kivétellel a 2-helyzetben az eredmény teljesen fordított, azaz a hatás és a szelektivitás teljesen ellentétes.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol

R1 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil-, 4-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport és előállítjuk ezen vegyületek nem toxikus sóit.

R előnyös jelentése metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, n-pentil-, i-propenil-, ciklobut-1-enil-, ciklopent-1-enil-, ciklohex-1-enil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és fenilcsoport.

A találmány szerint főleg olyan (I) általános kép’.•'tű vegyületeket és ezek nem-toxikus sóit állítjuk • -, ahol R jelentése 1-4 szénatomos n-alkil-, vagy ’ -4 szénatomos alkenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így a találmány kiterjed a vegyületek racém elegyeinek és optikailag aktív enantiomerjeinek' előállítására is.

A találmány továbbá kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy nem-toxikus sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Nem-toxikus sóként példaként megemlíthetők a szervetlen savakkal, pl. sósavval, kénsavval, vagy foszforsavval vagy szerves savakkal, pl. ecetsavval, malonsawal, borostyánkősavval, fumársawal, borkősavval, citromsavval vagy fahéjsavval képezett sók. Előnyös a hidroklorid.

A szimpatikus idegrendszer adrenoreceptorait évek óta két fő csoportba osztották, azaz a- ésP- adrenoreceptort különböztettek meg. Az elmúlt években ezt az osztályozást módosítani kellett, mert az egyes típusokhoz tartozó adrenoreceptorok között alcsoportokat állapítottak meg, azaz a teljes osztályozás szerint a,, a2 és ß,, ß2 adrenoreceptort ismerünk. A ß2 és ß2, valamint az a, adrenoreceptorok elsődlegesen a simaizomsejtek felületén helyezkednek el (posztszinaptikus). Ezzel szemben az a2 adrenoreceptorok sok kutató szerint (Langer S. Z., Br. J. Pharm. 1977, 60, 481) túlnyomórészt a noradrenerg idegvégződéseken helyezkednek el (preszinaptikus). Ha a természetes átvivővel noradrenalinnal stimuláljuk ezeket a receptorokat fiziológiai feltételek mellett, akkor ezek gátolják a noradrenalin sejten kívüli felszabadítását, így a preszinaptikus receptorok negatív visszacsatolásos hurkot kezdeményeznek és ezzel a szinapti-190 983

20

kus fázison belül szabályozzák az átvivő koncentrációját.

Léteznek olyan szerek, amelyek szelektíven stimulálják (agonisták) vagy blokkolják (antagonis- 5 ták) az a,, ßj és ß2 típusú adrenoreceptorokat és ezek közül néhányat klinikai gyakorlatban hasznosítanak. A találmány szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek nagyfokú szelektivitást mutatnak a preszinaptikus a2 adrenoreceptorok biok-. 10 k olásában.

Az a2 adrenoreceptorok szelektiv antagonizmusa gátolja a negatív visszacsatolásos hurkot és előidézi a noradrenalin felszabadulását szimpatikus idegvégződésekből. Egy ilyen gátlás a noradrenalin szi- 15 naptikus koncentrációjának növekedését eredményezi és ezt követőleg a szimpatikus idegrendszer .hatásának növekedése állna be. Ilyen gyógyszer tehát értékes lehet olyan feltételek mellett, melyek során a posztszinaptikus adrenoreceptor támadási pontokon hiány van noradrenalinban a centrálís/periferiális idegrendszerben. Ilyen állapot lehet az endogén depressziv szívelégtelenség és túlzott hörgőszűkülettel járó állapot, pl. asztma vagy szénanátha. A preszinaptikus-a2 adrenoreceptorok 25 humorális folyamatokban is részt vesznek. Kimutatták, pl., hogy az a2 adrenoreceptor agonisták előidézik és az antagonisták gátolják a humán trombocitaaggregációt. (Grant, J. A., and Sérültön, M. C., Nature, 1979, 277, 659). így a szelektív 30 preszinaptikus a2 adrenoreceptor antagonistákat klinikán kívánatos alkalmazni olyan patogén állapotok kezelésében, melyek során trombocita ^ggregáció keletkezik, pl. migrénnél.

Újabban azt javasolták, hogy a glükóz és lipid 35 metabolizmust közvetlenül vagy közvetve inzulinon keresztül szabályozhatjuk egy gátló mechanizmus segítségével, amely ct2 adrenoreceptorokat foglal magában (Berthelsen and Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). Az a2 adrenoreceptor antago- 40 nisták tehát szerepet játszhatnak az anyagcsererendellenességekben, pl. cukorbetegségeknél és elhízás esetén. A lengerimalac veséjében lévő proximális csatornák gazdagok a2 adrenoreceptorban és ezek aktiválása nátriumretencióhoz vezet (Yound 45 and Kuhar, Eur. J. Pharmac., 1980,67,493). Ez azt mutatja, hogy az a2 adrenoreceptor antagonisták diurezist idézhetnek elő, és ezért ezek a vegyületek diuretikumokként hasznosíthatók.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 50 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikloalkil, 4-7 szénatomos cikloalkenil- vagy fenilcsoport úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, R jelentése 1-4 szénato- 55 mos alkilcsoport és HX jelentése sav - előnyösen, gyógyászatiig elfogadható sav - legalább egy mól ekvivalens etiléndiaminnal kezelünk. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban végezzük. R jelentése előnyösen 60 metil- vagy etilcsoport, HX jelentése hidrogénklorid és a reakciót metanolban vagy etanolban végezzük.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 55 cianovegyületet egy ROH általános képletű alko-2