190969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 I 190 969 2 A találmány tárgya eljárás aminoalkil-imidazotiadiazol-alkén-karbonsav-amidok, és ezeket ható-. anyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, előnyösen antihipertenzivumok, diuretikumok és urikoszurikumok előállítására. Hasonló hatássprektrumú vegyületeket ismertet a 4 444 770 sz. USA-beli szabadalmi leírás. Ezek hatékonysága azonban nem minden területen kielégítő. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü amino-alkil-ímidazo-tiadiazol-alkén-karbonsavamidok, a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt morfolinovagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-gyürűt képeznek, R3 jelentése fenilcsoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, vagy nitrogénatommal együtt morfolino- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy alkilrészeiben rövidszénláncú dialkil-amino-alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-gyűrűt képeznek, Re jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, A jelentése rövidszénláncú alkilénlánc, valamint a különböző enantiomerek sztereoizomer formái, a diasztereomerek, az E/Z-izomerek és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek. A fenti szubsztituens-definíciókban a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú telített alkilcsoportot, az alkilénlánc kifejezés 1-4 szénatomos alkilénláncot jelent. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü aminoalkil-imidazo-tiadiazol-alkénkarbonsav-amidok előállítására, oly módon, hogy a) egy (II) általános képletü karbonilvegyületet,. a képletben A és R’-R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletü foszfonátvegyülettel reagáltatunk, a képletben, R4-R6 jelentése a fenti, R14 és R15 jelentése adott esetben szubsztituált alkil- vagy aralkilcsoport, erős bázis jelenlétében és inert szerves oldószer jelenlétében, — 20 °C és + 110 °C hőmérséklet között; vagy b) egy (II) általános képletü karbonilvegyületet egy (V) általános képletü acetamid-származékkal reagáltatunk, a képletekben R4-R6 jelentése a fenti, savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében és adott esetben inert szerves oldószer jelenlétében, 20-200 °C közötti hőmérsékleten; vagy c) egy (VI) általános képletü alkén-karbonsavat, a képletben A, R6 és R‘-R3 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletü aminnal amidálunk, a képletben R4 és R! jelentése a fenti, adott esetben a karboxilcsoport aktiválásával a megfelelő savkloridon (például tionilkloriddal) keresztül, inert szerves oldószer jelenlétében 20-150 °C közötti hőmérsékleten; vagy d) egy (VIII) általános képletü imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidot, a képletben A és R3-R5 jelentése a fenti, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy R'R2NH általános képletü aminnal reagáltatunk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, oldószer jelenlétében, adott esetben szerves vagy szervetlen segédbázis jelenlétében, 0-150 °C közötti hőmérsékleten. A kiindulási anyagtól függően az (I) általános képletü vegyületek különböző sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek vagy tükörképei egymásnak (enantiomerek) vagy nem tükörképei egymásnak (diasztereomerek). A találmány oltalmi köre kiterjed mind az antipódokra, mind a racemátokra, mind a disztereomer keverékekre. A racemátok és a diasztereomerek a szokásos módon a tiszta sztereoizomerekre szétválaszthatok (E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962). Az (I) általános képletü vegyületek oldalláncában lévő kettős kötés miatt E/Z-izoméria is fellép. Az egyes izomerek a szokásos módon állíthatók elő, illetve alakíthatók át egymásba. Ismert eljárásként említhető például az UV-sugarakkal végzett besugárzás. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletü karbonil-vegyületek újak, de ismert eljárásokkal analóg módon (IX) általános képletü imidazo-tiadiazolokból, a képletben A és R'-R3 jelentése a fenti, előállíthatok, ha azokat dimetilformamiddal reagáltatok foszforoxiklorid jelenlétében, 20-170 °C közötti hőmérsékleten [L. Pentimalli et al.: Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 181 (1965), CA 63, 17 848e (1965), D. Bower et al. : J. Chem. Soc. 2834 (1955), A. Hetzheim et al.: Chem. Ber. 103, 3333(1970), H. Beyer et al. : Z. Chem. 2, 152(1962) és S. Kano: Yagukagu Zasski 92, 935 (1972)]. A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletü alkén-karbonsavak ugyancsak újak. Ezek a vegyületek ismert módszerekkel előállíthatok, melynek során a) egy (II) általános képletü karbonilvegyületet egy (X) általános képletü foszfonátvegyülettel, a képletben R6, R14 és R15 jelentése a fenti, R16 jelentése hidrogénatom, trialkil- vagy triarilszililcsoport vagy azonos az R14 jelentésével, erős bázis jelenlétében és inert szerves oldószer jelenlétében alkén-karbonsav-származékká alakítunk, és ezt savval vagy lúggal a szabad savvá szappanosítjuk [W. S. Wadsworth et al.: JACS 83, 1733 (1961)]; vagy b) egy (II) általános képletü karbonilvegyületet, amelynek képletében R‘-R3 jelentése a fenti, és egy R6—CH(COOH)2 képletü malonsavval, ahol R6 jelentése a fenti, vagy Meldrum-savval reagáltatunk inert szerves oldószer jelenlétében és adott esetben kondenzálószer jelenlétében (G. Jones: Org. Ractions 15, 204 ff). A kiindulási vegyületként használt (VIII) általa-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
