190951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokristályos 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-3-izoxazolil)-2H-1,2 benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (isoxican) előálítására
1 190 951 2 Az Isoxicam az l,2-benzotíazin-l,l-dioxídok körébe tartozó, reumaellenes szerként használatos hatóanyag, amelyet a 22 08 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismertet. Miután az Isoxicam vízben viszonylag kevéssé oldódik, az orális (szájon át való) adagoláskor a biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) terén problémák merülnek fel, és ezért alkalmas módszerekkel gondoskodni kell arról, hogy a hatóanyag megfelelően, egyenletesen, a külső körülményektől és az adott beteg egyéni sajátságaitól teljesen függetlenül felszívódjék. A rosszul felszívódó anyagok esetében általában vagy azt a módszert követik, hogy a hatóanyag előállítása vagy tisztítása során kapott, viszonylag nagyméretű kristályokat mechanikus úton a megfelelően kis részecskeméret eléréséig aprítják, vagy pedig a kristályosítás körülményeit úgy választják meg, hogy már eleve a kívánt méretű kristályok keletkezzenek. A mechanikus aprítás során, például a levegőbefúvásos aprító malmokkal (jet-mill) végzett mikronizálás során gyakorlatilag nem lehet egységes részecskeméretű anyagot előállítani, ugyanis az aprítás során az eredeti kristályokból a legkülönbözőbb méretű töredékek keletkeznek. Ezenkívül a levegőbefúvásos aprító malmoknak mind az üzembe állítása, mind a működtetése költséges, és az időegységre vonatkoztatott teljesítményük viszonylag kicsi. A rosszul oldódó anyagok átkristályosítása ugyancsak nagy anyagveszteséggel jár, még akkor is, ha az oldószereket és a kristályosítás körülményeit alkalmas módon választjuk meg, ugyanis csak költséges módszerekkel lehet az adott anyagot az anyalúgból teljes egészében visszanyerni. Ebben az esetben is nehéz egységes részecskeméretű terméket előállítani. A nagyon finom eloszlású részecskéket adó kicsapásos módszerekben a kapott csapadék a legtöbb esetben amorf vagy annyira apró kristályokból áll, hogy további kezelése (centrifugálás, szűrés, szárítás, további feldolgozás) rendkívül nehéz. Meglepő módon azt találtuk, hogy könnyen kezelhető és jól felszívódó, kristályos formában kapjuk az Isoxicamot, ha a hatóanyagot egy vízzel elegyíthető oldószer és egy vizes bázis elegyében feloldjuk, mégpedig annyi bázis hozzáadásával, hogy a hatóanyag feloldódása után az oldat pH-ja 8-9 legyen, ezután az oldatot megszűrjük, pH-ját erélyes keverés közben, híg sav hozzáadásával 4-6- ra állítjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük az anyalúgtól, vízzel mossuk, és 50-60 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. E célra alkalmas oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, a tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dioxán és különösen az aceton. Bázisként a vizes ammónium-hidroxid-oldat bizonyult különösen alkalmasnak. Használhatunk azonban híg, előnyösen 1 normál vizes káliumhidroxid- vagy nátrium-hidroxid-oldatot is. Ha a jelen találmány szerinti termék előállításához kiindulási anyagként nyers Isoxicamot használunk, akkor a kicsapás előtti szűrést megelőzően az oldatot célszerűen aktív szénnel kezeljük, ugyanis ily módon különösen nagy tisztaságú terméket kapunk. Kicsapószerként nemcsak szerves savakat, mint például ecetsavat vagy propionsavat, hanem ásványi savakat, mint például körülbelül 1 normál töménységű sósavat vagy kénsavat is használhatunk. Rendkívül meglepő, hogy a jelen találmány szerinti kicsapási művelet során az Isoxicam mikrokristályos formában válik ki, és ezenkívül a termék részecskeméret-eloszlása nagyon egységes. A kapott termék fehér színű, lisztszerű, porszerű anyag, amelynek részecskemérete 1 gm és 30 gm közé esik (2,0 gm < 90% < 25 gm), és így körülbelül megfelel a lényegesen fáradságosabb módon, levegőbefúvásos aprító malommal mikronizált Isoxicamnak (1 gm < 90% < 15pm). A részecskeméretet egy Coulter-féle számlálóval határoztuk meg. Meglepő, hogy a jelen találmány szerinti termék finomszemcsés szerkezete ellenére nem hajlamos az összetapadásra vagy tömörödésre. Kimutattuk, hogy ezen előnyös tulajdonságok egyik lényeges oka az, hogy a terméket az elkülönítés, például centrifugálás után kizárólag vízzel mossuk. Ha a mosáshoz - akár vízzel hígított - szerves oldószereket használunk, akkor keményre összetömörödött terméket kapunk, amelyet alig lehet felaprítani. Ha viszont a csapadékot először centrifugálás útján elkülönítjük az anyalúgtól, majd csak vízzel mossuk, akkor laza, porszerű terméket kapunk, amely még szitálás után is egymástól elkülönülő részecskékből áll. Váratlan módon a mikrokristályos hatóanyag oldódási tulajdonságai a részecskemérettől függetlenül lényegesen jobbak, mint a mikronizált hatóanyagé. Egy 9-es pH-jú puffer-oldatban, 37 °C hőmérsékleten a mikrokristályos Isoxicam kétszer olyan gyorsan feloldódik, mint a normál részecskeméretű (10-200 gm), nem mikronizált Isoxicam, továbbá körülbelül 25%-kal rövidebb idő alatt oldódik fel, mint a mikronizált Isoxicam. Hasonló különbségeket mutathatunk ki a különféle Isoxicam hatóanyagot tartalmazó tabletták és zselatin kapszulák esetében is : a mikronizált hatóanyagból készült gyógyszerformákból a hatóanyag - a Sartorius-féle kioldódási modellen vizsgálva - körülbelül 50%-kal lassabban oldódik ki, mint a mikrokristályos hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformákból. Mivel a mikrokristályos Isoxicam átlagos részecskemérete valamivel nagyobb, mint a mikronizált hatóanyagé, az lett volna várható, hogy a mikronizált Isoxicam oldódjék gyorsabban. A biológiai hozzáférhetőséget vizsgálva ugyancsak a jelen találmány szerinti mikrokristályos Isoxicam bizonyult lényegesen jobbnak. Ugyanazon típusú galenusi készítményekben, tablettákban és kapszulákban jelenlévő mikrokristályos hatóanyag biológiai hozzáférhetősége közel 100%-kal nagyobb, mint a tablettákban és kapszulákban lévő mikronizált hatóanyagé ; kúpok esetében a mikrokristályos Isoxicam biológiai hozzáférhetősége körülbelül 23%-kal jobb, mint a mikronizált hatóanyagé. 5 10 15 20 25 30 35 40 r 45 50 55 60 65 2
