190936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-helyzetben helyettesített 2-amino-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidin-származékok előállítására
1 190.936 2 A találmány tárgya eljárás új, az 5-helyzetben helyettesített 2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinszármazékok előállítására. Felismertük, hogy az (I) általános képletű 2- amino-1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-származékok - a képletben R, jelentése amino-, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 3-klór-2-hidroxi-propilaminocsoport, R, jelentése 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 3-(l—4 szénatomos alkil)-4-piridinil- vagy l-oxido-4-piridinilcsoport, vagy pedig klór-, bróm- vagy jódatommal vagy 4-metil-fenil-szulfonilamino-, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-, 2-4 szénatomos 1-alkinil-, difluor-metoxi-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal egyszeresen, vagy trifluormetilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek - kiváló antiasztmatikus hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek későbbiekben ismertetett előállításában jelentős szerepet játszanak a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek. A (II) általános képletben R5 jelentése oxocsoport vagy tautomerje esetében HO-csoport, R6 jelentése 3-piridinilcsoport vagy pedig klór-, bróm- vagy jódatommal vagy trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-, 2-4 szénatomos 1-alkinil-, difluor-metoxi-, az alkilrészekben 1- 4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonílcsoporttal egyszeresen, vagy trifluor-metilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, továbbá R7ésRg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. A (II) általános képletű vegyületekkel analóg, R6 helyén 2-piridinilcsoportot tartalmazó vegyületet ismertetnek Kirino, O. és munkatársai az Agric. Bioi. Chem., 41. 1093 (1977) szakirodalmi helyen. A (III) általános képletben R6, R7 és R8 jelentése azonos a (II) általános képletnél megadott jelentéssel. A (III) általános képletű vegyületekkel analóg, R6 helyén 4-piridinilcsoportot és R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet ismertetnek Lesher, G. Y. és munkatársai a J. Med. Chem., 25. 837 (1982) szakirodalmi helyen. A (IV) általános képletben R6 jelentése nitro-, 1^4- szénatomot tartalmazó alkil-, diklór-metil-, formil-, difluor-metoxi-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, továbbá R7 és Rx egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. A (IV) általános képletű vegyületekkel analóg, R„ helyén trifluor-metil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, továbbá R7 és Rr helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek a 4 269 980 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Az (I) általános képletű vegyületek közül az R, helyén aminocsoportot hordozó, (7) képlettel jelölt vegyületek az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlat értelmében valamely (1) képletű, helyettesített benzonitrilt (ha A jelentése metiléncsoport), illetve piridinil-nitrilt (ha A jelentése -N = , mely 2-, 3- vagy 4-helyzetben lehet) - a képletben R7 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-, nitro-, diklórmetil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészekben 1^1 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-karbonil-, difluor-metoxivagy az alkilrészben 1^4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, illetve hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - metanol és dietil-éter elegyében 0 °C-on gázalakú hidrogén-kloriddal telítünk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 12-48 órán át tároljuk. Egy így kapott (2) képletű vegyületet azután 0 °C-on abszolút etanolban feloldunk, majd a kapott oldatot gázalakú ammóniával telítjük és ezután 0 °C-on 48-288 órán át tároljuk. Egy így kapott (3) képletű vegyületből azután a szabad bázist felszabadítjuk úgy, hogy kloroformban bázissal semlegesítjük, majd vákuumban végzett bepárlást követően a szabad bázist abszolút etanolban feloldjuk és 3-etoxi-2-propénkarbonsavetilészterrel, propiolsav-etilészterrel, formil-propionsav-etilészterrel vagy az utóbbi nátriumsójával, formil-ecetsav-etilészter-nátriumsóval vagy egy alkanoil-ecetsav-etilészterrel reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, néhány napon át végzett forralás útján. így egy (4) képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és X oxocsoportot vagy hidroxilcsoportot jelent, míg A és R7 jelentése a korábban megadott - kapunk. A (4) képletű pirimidinolokat vagy pirimidinonokat ezt követően foszfor-trikloridoxiddal reagáltatjuk 1-24 órás melegítés útján, majd a reakcióelegyet jégre öntjük, a kapott terméket elkülönítjük és átkristályosítjuk. Egy így kapott (5) képletű vegyületet ezután metanolban oldunk, majd hidrazin-hidráttal reagáltatunk 1-A órás melegítéssel és az ezt követő hűtéssel. Egy így kapott (6) képletű hidrazin-származékot azután metanolban oldunk, majd brómciánnal reagáltatunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, több órán át végzett forralás útján. így egy (7) képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2, Rj és R4 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal. A B reakcióvázlat szerint állíthatók elő az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (12) általános képletű vegyületek úgy, hogy valamely (8) képletű nitrovegyületet ecetsavanhiriddel acetilezünk, majd egy így kapott (9) képletű vegyületet hid5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
