190932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperazino-pteridinek-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új 2-piperazino-pteridin-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gógyszerkészítmények előállítására. A 2 940 972 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetett már tetraszubsztítuált pteridineket, amelyek értékes farmakológíai tulajdonságokkal, így koszorúértágító, nyugtató, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű 2-piperazino-pteridinek és savaddíciós sóik, főképpen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik ugyancsak értékes farmakológíai tulajdonságokat mutatnak, de meglepő módon trombózis elleni és metasztázís-gátló tulajdonságokat. Az (I) általános képletben R, fenil-alkil-amino-, díalkíl-amino-, piperídino-, morfolino-, tíomorfoiino- vagy 1- oxido-tiomorfolinocsoport, R2 dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 1-oxido-tiomorforlinocsoport, és R, halogénatom, alkoxi-, alkil-tio-, fenil-alkoxi- vagy fenil-alkíl-tiocsoport, amely csoportokban az alkilrészek 1-3 szénatomosak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2-piperazino-pteridinek és savaddíciós sóik, főképpen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az R,, R, és R3 csoportok definícióján belül ezek jelentései például a következők: R, esetében benzil-amino-, 1-fenil-etil-amino-, 2- fenil-etil-amino-, 3-fenil-propil-amino-, dimetilamino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, metil-etilamino-. piperidino-, morfolino-, tíomorfoiino- vagy 1 -oxido-tiomorfolinocsoport ; R2 esetében dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, metíl-etil-amino-, etil-propil-amino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 1-oxido-tiomorfolinocsoport; és R3 esetében klór- vagy brómatom, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, benzil-oxi-, 1-fenil-etoxi-, 2- fenil-etoxi-, 1-fenil-propoxi-, 2-fenil-propoxi-, 3-fenil-propoxi-, l-metil-2-fenil-etoxi-, metil-tio-, etiltio-, propil-tio-, izopropil-tio-, benzil-tio-, 1-feniletil-tio-, 2-feniI-etil-tio- vagy 3-fenil-propil-tiocsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, dimetil-amino-, benzil-amino-, piperidino-, morfolino-, tíomorfoiino- vagy 1-oxido-tiomorfolinocsoport, R2 dimetil-amino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 1-oxido-tiomorfolino-csoport, és R3 klór- vagy brómatom, alkoxi- vagy alkil-tiocsoport, amelyekben az alkilrészek 1-3 szénatomosak, benzil-oxi- vagy benzil-tiocsoport, és a vegyületek savaddíciós sói, főképpen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R, és R2 egymástól függetlenül dimetil-amino-, mor-2 1 folino-, tíomorfoiino- vagy 1-oxido-tiomorfolinocsoport és R, benzil-aminocsoport is lehet, és R3 klóratom, az alkilrészben 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tiocsoport, benzil-oxivagy benzil-tiocsoport, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói, főképpen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói. Az új (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a bevezetésben említett jelentésűek, R, halogénatom és Z nukleofil-csoporttal kicserélhető csoport, így halogénatom, például klór- vagy brómatom vagy szulfoniloxi-csoport, például metánszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxi-csoport - (III) képletű piperazinnal reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, halogénatom. A reakciót célszerűen oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban vagydimetil-glikoléterben végezzük 50-150 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén vagy olvadékban. A reakció során előnyös lehet savmegkötő, így nátrium-karbonát trietilamin vagy piridin alkalmazása. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, alkoxi-, alkil-tio-, fenil-alkoxi- vagy fenil-alkíl-tiocsoport, az előző eljárásban kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a bevezetésben említett jelentésűek és R, halogénatom, például klór- vagy brómatom - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, 1-3 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi- vagy alkil-tiocsoport - vagy ennek alkálisójával reagáltatunk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy benzilalkoholban végezzük, és előnyösen a (IV) általános képletű vegyület megfelelő alkálisójának, így nátriummetilátnak, nátrium-etilátnak vagy nátrium-benzilmerkaptidnak a jelenlétében, célszerűen 50-150 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén. A találmány szerint előállított vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóikká, főképpen fiziológiásán elviselhető sóikká átalakíthatok. Megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tej sav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav. A kiindulási anyagokként használt (II)—(IV) általános képletű vegyületek nagy része ismert, illetve a 2 940 972 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással (A-C példák) előállíthatók. Mint azt már a bevezetésben említettük, az új (I) általános képletű vegyületek és szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik értékes farmakológíai tulajdonságokkal, elsősorban mégis trombózis elleni, metasztázisgátló és foszfodiészteráz-gátló hatással rendelkeznek. Példaképpen megvizsgáltuk a kővetkező vegyületek gátló hatását tumorsejtek és humán trombociták foszfodíészterázára (PDE) ín vitro, a Pöch és munka-2 190.932 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
